Samenvatting
Doel
Het bestuderen van het effect van folium- of folinezuursuppletie op toxiciteit en effectiviteit van methotrexaat (MTX) bij patiënten met reumatoïde artritis.
Opzet
Gerandomiseerd, multicentrisch, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek.
Methode
Patiënten werden gerandomiseerd in 3 behandelgroepen: MTX met placebo, MTX met foliumzuur (1 mg/dag) en MTX met folinezuur (2,5 mg/week). De startdosis MTX was 7,5 mg/week per os en kon zo nodig verhoogd worden tot een maximum van 25 mg/week. De dosering van folium- en folinezuur werd verdubbeld indien de MTX-dosis ≥ 15 mg/week bedroeg. Het primaire eindpunt was het staken van het MTX-gebruik wegens bijwerkingen. Secundaire eindpunten waren de MTX-dosering en graadmeters van effectiviteit en toxiciteit. De duur van de studie was 48 weken.
Resultaten
Staken van MTX-gebruik ten gevolge van bijwerkingen trad op bij 52 van de 137 (38) patiënten in de placebogroep, 23/133 (17) in de foliumzuurgroep en 17/141 (12) in de folinezuurgroep. Deze verschillen waren het gevolg van een minder hoge transaminasestijging in de folaatgesuppleerde groepen. Er waren geen verschillen in frequentie, ernst en duur van andere bijwerkingen, of van parameters van effectiviteit. De gemiddelde MTX-dosering aan het eind van de studie was lager in de placebogroep (14,5 mg/week) dan in de folium- en folinezuurgroepen (respectievelijk 18,0 en 16,4 mg/week).
Conclusie
Folium- en folinezuur verminderden het optreden van leverfunctiestoornissen tijdens MTX-therapie even effectief, resulterend in een kleiner aantal patiënten dat het gebruik van MTX moest staken. Andere bijwerkingen werden niet beïnvloed. In de folaatgesuppleerde groepen werd een iets hogere dosis MTX voorgeschreven om eenzelfde verbetering in ziekteactiviteit te bewerkstelligen.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Leeuwarden, juli 2002,
Daar methotrexaat (MTX) zowel in monotherapie als in combinatie met andere ‘disease modifying antirheumatic drugs’ (DMARD's) en ‘biologische middelen’ momenteel de hoeksteen van de behandeling van reumatoïde artritis (RA) vormt, zijn studies naar optimalisering van veiligheid en effectiviteit van MTX van groot belang. Naar aanleiding van het artikel van Van Ede et al. (2002:1322-7) leggen wij graag enkele vragen aan de auteurs voor.
In de eerste plaats wordt in het onderzoek het gebruik van alcohol nogal liberaal, en wel tot 20 eenheden per week toegestaan. Hepatotoxische effecten van alcohol zijn echter uitgebreid beschreven.1 Hoewel het percentage patiënten met ethanolconsumptie gelijk over de drie groepen is verdeeld, worden hierover geen details verstrekt. Is het voor de auteurs mogelijk om aan te geven of in de groep met bijwerkingen de ethanolconsumptie gelijk was aan die in de groep zonder bijwerkingen? Kunnen zij een inschatting maken van de mate waarin ethanolconsumptie bijdraagt aan het optreden van hepatotoxiciteit tijdens MTX-gebruik?
In de tweede plaats lijkt dit onderzoek onderbouwing te geven aan het standaard toevoegen van folaten aan behandeling met MTX. Voorstelbaar is dat patiënten met een folaatdeficiëntie, bijvoorbeeld op basis van een slechtere voedingsstatus, hogere leeftijd of een malabsorptieprobleem, bijvoorbeeld bij ongediagnosticeerde coeliakie die in Nederland nog regelmatig voorkomt,2 bij de start van de MTX-behandeling meer baat hebben bij folaatsuppletie. Kunnen de auteurs iets zeggen over de folaatspiegel in het serum vóór het begin van MTX-behandeling, of is er voorafgaand aan de behandeling een analyse naar diëtaire inname van foliumzuur gedaan?3 Zijn er in de studie eventuele subgroepen te identificeren met potentiële risicofactoren voor toxiciteit door MTX-gebruik?
Samenvattend, moeten wij nu toch maar ter preventie van potentiële bijwerkingen elke met MTX behandelde RA-patiënt folaatsuppletie aanbieden, ongeacht de verdere achtergrond? Dit is dan goed te vergelijken met folaatadvies aan gehele populaties ter voorkoming van cerebrovasculaire/atherosclerotische accidenten,4 of aan potentieel zwangeren ter preventie van neonatale neurale-buisdefecten; dienen wij daarbij wellicht enig risico op vitamine-B12-deficiëntieproblematiek te accepteren?5
Lieber CS, DeCarli LM. Hepatotoxicity of ethanol. J Hepatol 1991;12:394-401.
Jansen TLThA, Mulder CJJ, Karssen PHZ, Wagenaar CGJ. Epidemiological survey of the Dutch Coeliac Disease Society: an update 1992. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993;5:73-8.
Melse-Boonstra A, Bree A de, Verhoef P, Bjorke-Monsen AL, Verschuren WM. Dietary monoglutamate and polyglutamate folate are associated with plasma folate concentrations in Dutch men and women aged 20-65 years. J Nutr 2002;132:1307-12.
Bazzano LA, He J, Ogden LG, Loria C, Vupputuri S, Myers L, et al. Dietary intake of folate and risk of stroke in US men and women: NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. National Health and Nutrition Examination Survey. Stroke 2002;33:1183-9.
Drazkowski J, Sirven J, Blum D. Symptoms of B12 deficiency can occur in women of child bearing age supplemented with folate. Neurology 2002;58:1572-3.
(Geen onderwerp)
Nijmegen, september 2002,
De mate waarin gebruik van alcoholische consumpties heeft bijgedragen aan het optreden van levertoxiciteit is door ons uitgebreid geanalyseerd. Gebruik van alcohol binnen de grenzen van de inclusiecriteria bleek geen verband te houden met een vaker voorkomen van verhoogde transaminasewaarden. Ook bleek het effect van folaatsuppletie op levertoxiciteit onafhankelijk van het al dan niet aanwezige alcoholgebruik.1
Het folaatmetabolisme is door ons bestudeerd bij een subgroep van 113 patiënten. In deze groep kwamen geen patiënten voor met deficiënties van foliumzuur, vitamine B6 of vitamine B12.2 De prevalentie van levertoxiciteit bleek niet afhankelijk te zijn van de plasmafoliumzuurconcentratie en evenmin van veranderingen daarin onder invloed van de behandeling met MTX.2 Wel bleken patiënten met een mutatie in één van de genen betrokken bij de remethylering van homocysteïne naar methionine (methyleentetrahydrofolaatreductase-(MTHFR)-gen, 677C>T-mutatie) een verhoogd risico te hebben voor ernstige transaminaseverhogingen. Ten opzichte van patiënten zonder mutatie bedroeg het relatief risico 2,38. Folaatsuppletie was bij patiënten met en zonder mutatie even effectief ten aanzien van de preventie van levertoxiciteit.3
De collega's Jansen et al. suggereren dat iedere patiënt met reumatoïde artritis die MTX gaat gebruiken folaatsuppletie aangeboden moet krijgen. Wij zijn het daarmee eens. Een additioneel argument daarvoor is het gegeven dat de plasmahomocysteïnespiegel – een risicofactor voor hart-vaatlijden – tijdens behandeling met MTX stijgt en dat deze stijging door folaatsuppletie kan worden voorkomen.2
Ede AE van, Laan RFJM, Rood MJ, Huizinga TWJ, Laar MAFJ van de, Denderen CJ van, et al. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2001;44:1515-24.
Ede AE van, Laan RFJM, Blom HJ, Boers GHJ, Haagsma CJ, Thomas CMG, et al. Homocysteine and folate status in methotrexate treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2002;41:658-65.
Ede AE van, Laan RFJM, Blom HJ, Huizinga TWJ, Haagsma CJ, Giesendorf BAJ, et al. The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a genetic risk factor for methotrexate-related elevation of liver enzymes in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum 2001;44:2525-30.