Groeihormoondeficiëntie en -substitutie bij volwassenen

Zie ook de artikelen op bl. 1429, 1432, 1436, 1445, 1449 en 1455.

In 1989 werd voor het eerst op overtuigende wijze aannemelijk gemaakt dat groeihormoon (GH) ook na voltooiing van de lengtegroei een aantal effecten heeft die fysiologisch gezien van belang zijn voor de volwassen mens. Dagelijkse, subcutane toediening van recombinant humaan GH (rhGH) bij volwassenen met een ernstig tekort aan GH (GH-deficiëntie (GHD)) bleek niet alleen te resulteren in een substantiële toename van de spiermassa en een stijging van het lichamelijk inspanningsvermogen, maar leidde ook tot een aanzienlijke afname van het lichaamsvet en een daling van de serumconcentratie ‘low density’-lipoproteïne (LDL)-cholesterol.12 In latere onderzoeken werd bovendien een toename van de botmineraaldichtheid beschreven.34 Meerdere, qua opzet vergelijkbare, onderzoeken hebben deze initiële bevindingen inmiddels bevestigd.5 Dit heeft ertoe geleid dat GH-substitutietherapie bij volwassenen in toenemende mate wordt gezien als een zinvolle behandeling. Recentelijk werd het rhGH in verschillende landen, waaronder Nederland, voor deze indicatie geregistreerd.

Het ghd-syndroom bij volwassenen

GHD bij volwassenen is een zeldzame aandoening. Vaak wordt een onderscheid gemaakt op grond van het tijdstip waarop het GH-tekort is ontstaan, dat wil zeggen tijdens de kinderjaren (‘childhood-onset-GHD’) of op volwassen leeftijd (‘adult-onset-GHD’). Hoewel exacte gegevens ontbreken, wordt de prevalentie van GHD bij volwassenen geschat op 1:10.000.6 Bij het overgrote deel van deze patiënten gaat het GH-tekort samen met meerdere hypofysaire hormonale deficiënties (multipele pituïtaire hormoondeficiënties).7 Vrijwel altijd zijn deze hormonale deficiënties het gevolg van hypofyseschade die veroorzaakt is door een (geboorte)trauma, een tumor in het hypofysegebied of door chirurgische of radiotherapeutische behandeling van hypofysetumoren. Bij een beperkt aantal patiënten is GHD de enige uiting van hypofysaire of hypothalame disfunctie. In dat geval wordt gesproken van een geïsoleerde GHD. Meestal wordt deze vorm van GHD herkend in de kinderjaren naar aanleiding van een suboptimale groei. In hoeverre geïsoleerde GHD ook op volwassen leeftijd kan ontstaan is niet bekend, doch de frequentie is waarschijnlijk erg laag. In het algemeen geldt dat het GH-tekort minder ernstig is bij patiënten met een geïsoleerde GHD dan bij patiënten met multipele pituïtaire hormoondeficiënties.7

De gevolgen van GHD bij volwassenen zijn voornamelijk bestudeerd bij patiënten met multipele pituïtaire hormoondeficiënties die volgens de huidige richtlijnen een adequate hormonale substitutie ontvingen voor hun hypofysaire deficiënties anders dan GHD. De belangrijkste kenmerken van het GHD-syndroom bij volwassenen zijn obesitas, een geringe spiermassa, een reductie van het extracellulaire water, een verminderde spierkracht, een verlaagd lichamelijk inspanningsvermogen, een verlaagde botdensiteit, een verhoogde serum-LDL-cholesterolwaarde en een verlaagde serum-T₃-spiegel.5

Dat deze afwijkingen inderdaad het gevolg zijn van een tekort aan GH en niet van onder- of oversuppletie voor andere hypofysaire deficiënties blijkt onder meer uit de effecten van GH-behandeling. Onder invloed van GH-therapie nemen de genoemde afwijkingen af (tabel 1). Bovendien is van de meeste kenmerken aangetoond dat ze ook aanwezig zijn bij patiënten met geïsoleerde GHD. Het is echter nog onzeker of de osteopenie bij volwassenen met adult-onset-GHD daadwerkelijk een gevolg is van het GH-tekort. De meerderheid van de bestudeerde patiënten is namelijk een aantal jaren niet alleen deficiënt voor GH maar ook hypogonadaal geweest, en ook daardoor kan osteopenie ontstaan. De osteopenie bij volwassenen met childhood-onset-GHD is daarentegen wél gerelateerd aan het GH-tekort.316 Ze wordt toegeschreven aan onvoldoende botopbouw tijdens de kinderjaren.

Er zijn ook aanwijzingen dat GHD samengaat met een versnelde ontwikkeling van atherosclerose en een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en sterfte.2627 Deze gegevens dienen echter met enige terughoudendheid te worden bezien, omdat ze uitsluitend gebaseerd zijn op epidemiologisch onderzoek bij patiënten met multipele pituïtaire hormoondeficiënties die behandeld werden met conventionele hormoonsubstitutie. Het is zeker niet uitgesloten dat suboptimale substitutietherapie met schildklier-, bijnier- en geslachtshormoon heeft bijgedragen tot de verhoogde cardiovasculaire morbiditeit. Aan de andere kant dient opgemerkt te worden dat er minstens 2 risicofactoren voor premature vaataandoeningen aanwezig zijn bij GHD-patiënten: een toegenomen intra-abdominale vetmassa en een verhoging van de serum-LDL-cholesterolwaarde.9102122

Verscheidene onderzoeken hebben ook aandacht besteed aan de psychosociale gevolgen van GHD. Voor deze onderzoeken geldt eveneens dat de bevindingen niet zonder meer kunnen worden toegeschreven aan GHD, omdat de onderzoekspopulaties veelal bestonden uit patiënten met multipele pituïtaire hormoondeficiënties. Desalniettemin is het een belangrijk gegeven dat emotionele labiliteit, een suboptimale geheugenfunctie, een geïsoleerd sociaal bestaan en een lagere sociale status bij deze patiëntengroep frequenter voorkomen dan bij de controlepopulatie.528-30

Diagnose van groeihormoondeficiËntie

Obesitas en snel optredende vermoeidheid bij lichamelijke inspanning zijn de meest voorkomende klachten bij patiënten met GHD. Gezien het aspecifieke karakter van deze klachten is het essentieel om na te gaan of er additionele aanwijzingen zijn voor het mogelijk bestaan van GHD. De medische voorgeschiedenis biedt daartoe het meeste houvast. Sterke aanwijzingen zijn: behandeling met GH tijdens de kinderjaren, een geringe lichaamslengte, behandeling voor andere deficiënties van hypofysehormonen dan GHD, eerdere behandeling voor hypofysetumoren, schedeltrauma en schedelbestraling. Is de anamnese negatief betreffende deze punten, dan is de diagnose ‘GHD’ uiterst onwaarschijnlijk en wordt aanvullende diagnostiek in die richting in het algemeen niet zinvol geacht.

Het lichamelijk onderzoek kan de diagnose ondersteunen. De meest specifieke bevinding is de combinatie van obesitas en een suboptimale spierontwikkeling, een uiting van de afwezigheid van zowel het lipolytische als het anabole effect van GH. De overmaat aan subcutaan vet bevindt zich vooral in de buik- en de borstregio. Mannen met een GHD sinds de kindertijd hebben als opvallend additioneel kenmerk dat de snor en de baardbeharing nauwelijks ontwikkeld zijn, ook wanneer eventueel bestaand hypogonadisme adequaat behandeld wordt.31

De diagnose ‘GHD’ bij volwassenen wordt altijd gesteld op grond van biochemische criteria.571718 Het meten van GH-spiegels in bloedmonsters die overdag zijn afgenomen is niet zinvol, omdat het onmogelijk is daarmee een onderscheid te maken tussen gezonde volwassenen en personen met GHD. Ook gezonde volwassenen hebben overdag namelijk lage plasma-GH-spiegels.

Screening op GHD op basis van plasma-‘insulinlike growth factor’ (IGF)-I of IGF-bindend proteïne (IGFBP)-3 is wél zinvol. De concentraties van beide plasma-eiwitten zijn GH-afhankelijk. Lage serumspiegels, dat wil zeggen waarden die minstens 2 standaarddeviaties onder de leeftijdsnorm liggen, ondersteunen de diagnose ‘GHD’. Aangezien de productie van deze plasma-eiwitten echter ook afhankelijk is van andere factoren (onder andere voedingstoestand, schildklierhormoonstatus, gebruik van oestrogenen), zal het meestal noodzakelijk zijn aan te tonen dat de verlaagde IGF-I- of IGFBP-3-spiegels daadwerkelijk het gevolg zijn van insufficiënte GH-secretie. Om praktische redenen zou op deze regel een uitzondering gemaakt kunnen worden voor de groep patiënten bij wie ernstige hypofyseschade heeft geleid tot een geobjectiveerde uitval van de secretie van thyreoïd-stimulerend hormoon, luteïniserend hormoon en adrenocorticotroop hormoon. Bij deze patiëntencategorie is de GH-secretiecapaciteit vrijwel altijd onder de norm.7

Groeihormoonsecretietests

De diagnose ‘insufficiënte GH-secretie’ wordt gesteld met behulp van tests waarmee de maximale GH-secretiecapaciteit van de hypofyse wordt geëvalueerd. Alhoewel er een veelvoud aan GH-stimulatietests is ontwikkeld, verdient het aanbeveling een keuze te maken uit een beperkt aantal testprocedures. De meest gebruikte GH-stimulatietests zijn de insulinetolerantietest (ITT), de argininetest en de groeihormoon-‘releasing’ hormoon (GHRH)-test. In de literatuur wordt de ITT vaak als gouden standaard gehanteerd.5 GH-piekwaarden kleiner dan 5 µgl bevestigen de diagnose ‘GHD’.17 De GHRH-test is aanzienlijk minder belastend voor de patiënt en is daarom een goed alternatief. Deze test heeft echter als nadeel dat patiënten met een GHD van hypothalame origine vaak normale GH-piekwaarden hebben. Bij deze overigens kleine subgroep dient dan ook bij voorkeur de ITT of de argininetest te worden gebruikt. In verscheidene, met name pediatrische centra wordt de ITT niet meer toegepast vanwege de complicaties die kunnen optreden bij ernstige hypoglykemieën. Het is onze ervaring dat bij volwassenen de ITT een veilige test is, mits hij wordt uitgevoerd onder strikt gecontroleerde omstandigheden met frequente controle van de bloedglucosespiegel.

Aanvullende diagnostiek

Alvorens men besluit een volwassen patiënt met een biochemisch aangetoonde GHD te gaan behandelen met rhGH, is het noodzakelijk per individu vast te stellen in hoeverre het GH-tekort heeft geleid tot pathologische afwijkingen die behandeling wenselijk maken. Tot dusver is niet onomstotelijk aangetoond dat alle patiënten die voldoen aan de biochemische criteria voor GHD ook daadwerkelijk de somatische kenmerken van GHD hebben of zullen krijgen. Over de interindividuele variatie betreffende de gevoeligheid voor de gevolgen van GHD is nagenoeg niets bekend, noch over de factoren die hierbij een modulerende rol spelen. Ter preventie van onnodige behandeling met GH is het daarom wenselijk bij élke patiënt na te gaan wat de potentiële therapeutische winst is van GH-substitutie. Het ligt voor de hand aan te nemen dat de therapeutische winst het grootst zal zijn wanneer alle somatische kenmerken van het GHD-syndroom in uitgesproken mate aanwezig zijn. Door meting van de variabelen genoemd in tabel 2 kan de beslissing om al of niet over te gaan op GH-substitutie worden onderbouwd. Herhaalde metingen tijdens GH-therapie worden aanbevolen om de effectiviteit van de therapie achteraf te kunnen toetsen.

Behandeling met groeihormoon

De eerste onderzoeken over GH-behandeling, waarbij veelal hoge doseringen werden gebruikt (circa 3 Em² dag; 1 mg = 3 E), hebben duidelijk gemaakt dat GH-therapie niet vrij is van bijwerkingen. In tabel 3 zijn de meest voorkomende bijwerkingen samengevat. Voor het overgrote deel zijn deze toe te schrijven aan excessieve vochtretentie, veroorzaakt door het gebruik van suprafysiologische GH-doseringen. Na dosisreductie of na tijdelijke onderbreking van de GH-therapie verdwijnen deze bijwerkingen, meestal binnen 1 à 2 weken. Ook bij gebruik van lage GH-doseringen kunnen tijdelijk klachten optreden, maar deze verdwijnen meestal spontaan. Irreversibele bijwerkingen zijn tot nu toe niet beschreven.

De huidige aanbevolen substitutiedosis ligt tussen de 0,8 en 1,5 Em²dag, subcutaan toegediend en bij voorkeur vóór het slapen gaan teneinde de normaal optredende nachtelijke GH-secretiepiek zo goed mogelijk na te bootsen. Dit advies is gebaseerd op de effecten van GH op de hydratietoestand van de vetvrije massa,13 en op de respons van het serum-IGF-I.1920 Normalisering van de hydratietoestand en normalisering van de IGF-I-waarde waren daarbij de gebruikte criteria voor optimale GH-substitutie. De op deze wijze vastgestelde substitutiedosis is 40-60 lager dan de doseringen die bij de initiële onderzoeken over GH-behandeling werden toegepast. De verwachting is dat met deze nieuwe aanbevelingen de frequentie van bijwerkingen nihil zal zijn. Teneinde de kans op initiële bijwerkingen verder te verkleinen, wordt tevens aanbevolen met een lage dosering (0,5 Em²dag) te starten, om vervolgens elke 4 weken de dosis met 0,5-1,0 E te verhogen, totdat de serum-IGF-I-spiegel een normale waarde heeft bereikt. Indien desondanks gedurende langere tijd één van de in tabel 3 vermelde klachten aanwezig is, dient de GH-dosis verlaagd te worden, zelfs als de IGF-I-spiegel binnen het normale gebied ligt. Een normale IGF-I-spiegel sluit overdosering niet voor honderd procent uit.20

Grootte van de te verwachten effecten van gh-substitutie

Hoewel het tegenwoordig duidelijk is welke effecten van GH-therapie te verwachten zijn, is het veel moeilijker exact aan te geven hoe groot deze effecten zullen zijn. Eén van de redenen hiervoor is dat de beschikbare gegevens voornamelijk zijn gebaseerd op onderzoeken waarbij suprafysiologische doseringen zijn gebruikt. Het is nog onvoldoende vastgelegd of effecten van dezelfde grootte-orde ook kunnen worden bereikt met de tegenwoordig aanbevolen doseringen. Een ander belangrijk aspect is dat men in een groot aantal onderzoeken de veranderingen in lichaamssamenstelling heeft bestudeerd met behulp van methoden die, achteraf bezien, aanmerkelijke beperkingen kennen.5 Het veel toegepaste zogenaamde tweecompartimentenmodel, waarbij het lichaam wordt onderverdeeld in een vetmassa en een vetvrije massa, is verre van optimaal om de effecten van GH-therapie adequaat te beschrijven. Zowel vóór als tijdens GH-therapie wordt niet voldaan aan de aannamen die essentieel zijn voor een valide meetresultaat. De meeste tweecompartimentenmethoden overschatten de door GH geïnduceerde veranderingen in het vet en in de vetvrije massa.5 Bovendien verschaffen ze geen inzicht in de effecten van GH op de verschillende subcompartimenten van de vetvrije massa: de celmassa, het extracellulaire water en de botmassa. Om een realistischer beeld te verkrijgen van de gevolgen van GH-therapie wordt aanbevolen 5 lichaamscompartimenten te onderscheiden (figuur). Door uitsluitend gebruik te maken van methoden waarbij de grootte van ieder compartiment op directe wijze wordt gemeten, reduceert men de kans op over- of onderschatting van de effectiviteit van GH-therapie. Voor klinische toepassing wordt het gebruik van de huidplooidiktemeter (subcutaan vet), de bio-impedantieanalyse (extracellulair water), de antropometrie (spiermassa), en de ‘dual energy X-ray absorptiometry’ (botmineraaldichtheid) aanbevolen. Realistische verwachtingen van de effecten van fysiologische GH-therapie bij jongvolwassen GHD-mannen zijn samengevat in tabel 2. Deze verwachtingen zijn gebaseerd op resultaten van onderzoeken waarbij fysiologische GH-doseringen zijn gebruikt. Of GH even effectief is bij jongvolwassen GHD-vrouwen en bij oudere GHD-patiënten moet nog worden aangetoond.

Conclusie

Met het rhGH is er een effectief, maar ook kostbaar hormoon toegevoegd aan het therapeutisch arsenaal van de internist-endocrinoloog. Bij het huidige prijspeil bedragen de kosten van behandeling, uitgaande van een dosering van 2-2,5 Edag, ƒ 25.000,- tot ƒ 32.000,- per patiënt per jaar. Mede op grond van dit kostenaspect is een nauwkeurig omschreven indicatie voor behandeling gewenst. Ook dient men zich te realiseren dat GH-substitutietherapie in principe een therapie voor het leven is. Dit vereist dat de veiligheid van de behandeling vaststaat. Op dit moment is de ervaring met de therapie bij volwassenen nog te beperkt om dit te kunnen garanderen. Langetermijngegevens betreffende de effecten van GH op het cardiovasculaire systeem, het glucosemetabolisme en de oncogenese zijn hiervoor essentieel. Nationale of internationale registratie van GHD-patiënten bij wie langdurige GH-behandeling geïndiceerd is, zou het verzamelen van deze gegevens in belangrijke mate kunnen bespoedigen.