Geen toename van het aantal mammacarcinomen bij subcutaan estradiolgebruik

Zwolle, april 1991,

Uit onderzoeken van de laatste jaren naar de kans op mammacarcinoom bij langdurige oestrogeensubstitutie blijkt in wisselende mate een toename van dit risico. Het onderzoek van Davelaar, Gerretsen en Relyveld heeft echter een in dit opzicht gunstig resultaat (1991;613-5). Behalve door de subcutane toediening van oestrogeen hormoon onderscheidt het onderzoek zich van de andere onderzoeken doordat het uitsluitend vrouwen betrof bij wie een totale ovariohysterectomie was verricht. De auteurs suggereren dat het resultaat wellicht te danken is aan de andere wijze van oestroegeentoediening. Waarschijnlijker lijkt het, dat de operatieve ingreep bij de overwegend premenopauzale vrouwen een positieve selectie van de onderzochte groep met zich heeft meegebracht. Het is namelijk bekend dat bij vrouwen na castratie de kans op mammacarcinoom is verminderd in vergelijking met de kans bij vrouwen na een natuurlijke menopauze. Hoe jonger de patiënte bij de castratie is, hoe kleiner het risico.1 Castratie geeft dus een zekere ‘surveillance’ (primaire preventie) ten aanzien van het mammacarcinoom. Door dit castratie-effect zal bij genoemd onderzoek de kans van de vrouwen op mammacarcinoom – alvorens met de oestrogeensubstitutie werd begonnen – gemiddeld kleiner zijn geweest dan bij de onderzoeken waarbij overwegend vrouwen in een natuurlijke postmenopauze betrokken waren. Oestrogeensubstitutie lijkt minder riskant voor vrouwen bij wie castratie werd verricht.

Amsterdam, april 1991,

Het onderzoek van Davelaar, Gerretsen en Relyveld ten aanzien van het risico van mammacarcinoom bij oestrogeensubstitutie door middel van subcutane estradiol-implantatie (1991;613-5) betreft een belangrijke vraagstelling. Met verbazing lazen wij echter dat de auteurs op basis van hun onderzoek menen ‘dat deze vorm van oestrogeensubstitutie geen toename van de kans op mammacarcinoom met zich mee lijkt te brengen’.

Deze conclusie lijkt ons niet gerechtvaardigd. Om het risico van subcutane estradio-implantaties te onderzoeken, vergeleken de auteurs de incidentie van mammcarcinoom in hun onderzoeksgroep (261 vrouwen die een totale ovariohysterectomie hadden ondergaan) met de incidentie van mammacarcinoom in de algemene bevolking. De algemene bevolking is echter niet de juiste ‘controlegroep’ als men een antwoord wil vinden op de vraag die de auteurs stelden. Immers, het al dan niet hebben ondergaan van een ovariëctomie is een klassieke risicofactor voor mammacarcinoom. Uit een groot aantal onderzoeken is gebleken dat na een ovariëctomie de kans op mammacarcinoom sterk gereduceerd is.1-6 In een recente publikatie in dit tijdschrift werd beschreven dat na ovariëctomie een verlaging van het risico van 60% optrad.6 Van de onderzoeksgroep in het onderhavige artikel mocht dus een duidelijk verminderde kans op mammacarcinoom verwacht worden. Om het effect van subcutane estradiol-implantaties te bestuderen had derhalve een vergelijking moeten worden gemaakt met vrouwen die ook een ovariëctomie hadden ondergaan, maar die daarna geen substitutie met estradiol-implantaties hadden gekregen. Door de keuze van de algemene bevolking als controlegroep kunnen aangaande het risico van estradiol-implantaties op zich geen conclusies worden getrokken. De auteurs kunnen alleen nagaan of vrouwen die een ovariohysterectomie ondergaan en daarna estradiol-implantaties krijgen, een kans op mammacarcinoom hebben die afwijkt van die van even oude vrouwen bij wie deze procedures niet zijn uitgevoerd. Dit lijkt niet het geval te zijn.

Wij zouden echter ook enkele kanttekeningen willen plaatsen bij de gehanteerde berekeningsmethode. In de eerste plaats wordt niet duidelijk of bij de berekening van het verwachte aantal mammacarcinomen in de onderzoeksgroep wel een exacte incidentiebepaling per individu met de klassieke ‘persoonjaren’-methode heeft plaastgevonden,7 of dat een soort ‘gemiddelde’ cumulatieve incidentie is bepaald. Indien dit laatste het geval is, is onvoldoende rekening gehouden met de leeftijdsopbouw van de onderzoeksgroep gedurende de follow-up. In de tweede plaats maken de auteurs in de laatste alinea van ‘patiënten en methode’ een vergissing bij de berekening van de 95%-betrouwbaarheidsgrenzen. In de tabel van de Poisson verdeling van het waargenomen aantal gevallen dient het absolute aantal en niet het aantal per 1000 persoonjaren te worden gebruikt.8

Voorts berekenen wij dat als van een verhoging van het mammacarcinoomrisico inderdaad sprake is, er in dit onderzoek slechts een kleine kans was, nl. 45%, om een statistisch significant 2 keer zo hoog risico aan te tonen; een gevolg van de geringe omvang van de onderzoeksgroep en het lage niveau van de te verwachten incidentie van mammacarcinoom bij de merendeels premenopauzale vrouwen. Als laatste kanttekening zou nog opgemerkt kunnen worden dat de gemiddelde observatieduur in dit onderzoek (8,25 jaar) kort is om een uitspraak over eventuele vergroting van de kans op mammacarcinoom te doen, gezien de lange inductietijd die bij mammacarcinoom wel is beschreven (30 jaar).9

De auteurs stellen aan het eind van hun artikel dat nog veel epidemiologisch en biologisch onderzoek naar de gangbare peri- en postmenopauzale hormoonsubstitutie nodig zal zijn alvorens van veilige substitutie kan worden gesproken. Wij zijn het hier volledig mee eens, maar menen op basis van bovenstaande kanttekeningen bij het onderzoek van Davelaar et al. dat ditzelfde geldt voor substitutie in de vorm van estradiol-implantaties.

's-Gravenhage, juni 1991,

Wij danken de collega's Russchen, Van Leeuwen en Van Barneveld voor hun kritische kanttekeningen bij ons artikel. Wij waren ons bewust van de beperkingen aangaande de omvang van de onderzoeksgroep en de observatieduur in dit onderzoek. Eveneens beseften wij dat totale extirpatie, dat wil zeggen verwijdering van uterus en adnexa, een vermindering van de kans op mammacarcinoom met zich meebracht.

Desondanks hebben wij voor deze onderzoeksmethode gekozen. Onze primaire zorg daarbij was een antwoord te vinden op de vraag of voortzetting van het gehanteerde therapiebeleid bij deze patiënten nog wel verantwoord was. De briefschrijvers hebben dus volstrekt gelijk wanneer zij stellen, dat de conclusie ‘geen toename. . . .’ enkel gericht kan zijn op het mammacarcinoomrisico ten opzichte van even oude vrouwen die geen ovariohysterectomie of estradiol-implantaties hebben ondergaan. Dit nu was precies het criterium voor al of niet continueren van ons medicamenteus beleid.

Op het punt van de berekening van het verwachte aantal mammacarcinomen kunnen wij bevestigen, dat er een individuele incidentiebepaling op basis van de ‘persoonjaren’-methode is uitgevoerd. Hoewel het niet de bepaling van het 95%-betrouwbaarheidsinterval betreft, denken wij dat de briefschrijvers gelijk kunnen hebben met wat zij opmerken over het gebruik van absolute aantallen in de tabel voor de cumulatieve verdeling volgens Poisson. De 5%-onbetrouwbaarheidsdrempel zou daardoor lager komen te liggen, namelijk bij 4 of meer gevallen van mammacarcinoom per 1000 persoonjaren. De conclusie echter blijft onverminderd van kracht.

Met de presentatie van de uitkomst van ons onderzoek hebben wij geenszins gemeend een definitieve uitspraak te mogen doen over de relatie tussen estradiol-implantaties en het optreden van mammacarcinoom, getuige onze formulering ‘vooralsnog’ in de conclusie van ons artikel. In deze context past dan eveneens de uitspraak, dat nog veel onderzoek naar de samenhang tussen hormoonsubstitutie en mammacarcinoom nodig is.