Fertiliteitsbevorderende geneesmiddelen en ovariumcarcinoom

Maastricht, augustus 1993,

Buitendijk et al. becommentarieerden onlangs het mogelijke verband tussen het gebruik van fertiliteitsbevorderende geneesmiddelen en de kans op ovariumkanker (1993; 1643-4). Deze relatie werd gesuggereerd door het onderzoek van Whittemore et al.1 Een aspect dat door beide groepen auteurs over het hoofd gezien wordt, is dat de 3 onderzoeken die het gebruik van ‘fertility drugs’ beschreven, dateren uit 1983, 1984 en 1989 en patiënten betroffen die voor een deel de betreffende middelen gebruikt hadden voordat ovulatie-inducerende middelen in de Verenigde Staten werden geregistreerd (clomifeen in 1967, gonadotrofinen in 1969, bromocriptine in 1978). Uit de onderzoeken valt niet te achterhalen of, en zo ja, hoeveel patiënten vertegenwoordigd waren die ovulatie-inducerende middelen hadden gebruikt, en wat het aandeel van andere medicijnen was (oestrogenen om het cervixslijm te verbeteren, progesteron ter bestrijding van een insufficiënte luteale fase, antibiotica bij cervicitis, corticosteroïden bij hyperandrogenisme, vaginale irrigatie bij colpitis). In ieder geval zou het zorgvuldiger zijn geweest als Buitendijk et al. de term ‘fertility drugs’ niet hadden vertaald als ‘fertiliteitsbevorderende geneesmiddelen (clomifeen, gonadotrofinen)’. Waar infertiliteit (ook zonder behandeling), aantal ovulaties, aantal zwangerschappen (ook indien eindigend in abortus), anticonceptie, tubaligatie, hysterectomie, menopauzeleeftijd, familiale belasting, dieet- en omgevingsfactoren elk afzonderlijk van invloed lijken te zijn op het ontstaan van ovariumkanker,2 is het bij retrospectief onderzoek een schier onmogelijke opgave ook nog eens het additionele gebruik van niet nader gedefinieerde fertility drugs als oorzakelijke factor epidemiologisch aannemelijk te maken.

Dat het onderzoek van Whittemore et al. 711 kankerpatiënten en 1211 controlepatiënten betrof, lijkt indrukwekkend, maar wij moeten ons daarbij wel realiseren dat hun bevinding betreffende de toename van het risico van ovariumkanker met een factor 27 na gebruik van fertility drugs gebaseerd werd op 12 kankerpatiënten en 1 controlepatiënt die zich konden herinneren ooit in hun leven dergelijke medicatie gebruikt te hebben. Dit zijn erg kleine cijfers als wij ervan uitgaan dat 10% van de paren op enig tijdstip van hun reproduktieve jaren een arts consulteert met als klacht onvervulde kinderwens, en dat ongeveer een derde van hen medicamenteus behandeld wordt.

De Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie ziet geen reden, gezien de in ons land steeds zorgvuldige indicatiestelling, het voorschrijfbeleid van ovulatie-inducerende geneesmiddelen te veranderen. De vereniging heeft zich bij herhaling bereid verklaard medewerking te verlenen aan ieder goed opgezet prospectief onderzoek dat het inzicht in dit moeilijke probleem zou kunnen verruimen.

Totdat de resultaten van zulk onderzoek beschikbaar zijn, zal iedere arts samen met de patiënt een keuze moeten maken wat betreft het al dan niet toepassen van ovulatie-inductie, en zal daarbij het, vooralsnog theoretische, geringe extra risico van ovariumkanker (als onverhoopt geen zwangerschap tot stand mocht komen) moeten afwegen tegen het verkleinen van dit risico als de therapie succesvol zal zijn en er wel een zwangerschap ontstaat. De potentieel beschermende werking van een zwangerschap tegen andere carcinomen, zoals mamma- en endometriumcarcinoom, dient een plaats in die discussie te krijgen, evenals de vergrote kans die infertiele vrouwen, ook zonder medicamenteuze therapie, hebben op het ontstaan van een maligniteit.

Leiden, september 1993,

Graag willen wij collega Evers danken voor zijn commentaar op ons artikel. Een van de auteurs (S.P.V.-V.) werd, als buitengewoon lid van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG), in april jongstleden schriftelijk op de hoogte gebracht van de stellingname van de NVOG omtrent dit onderwerp. Uit deze stellingname kon worden afgeleid dat de NVOG twijfelt aan de methodologische basis van het onderzoek van Whittemore et al. en daarbij aan het door hen gevonden verband tussen gebruik van vruchtbaarheidsbevorderende middelen en ovariumcarcinoom. Ook Evers geeft in zijn reactie aan een aantal belangrijke methodologische tekortkomingen te signaleren. Graag gaan wij in op de door hem genoemde bezwaren.

Het onderzoek van Whittemore et al. heeft beperkingen. Bij het beoordelen van tekortkomingen van een onderzoek is het belangrijk na te gaan welke gevolgen deze kunnen hebben voor de sterkte van de gevonden samenhang. Zo is het eerste door Evers genoemde bezwaar, namelijk dat de categorie van geëxponeerden ook vrouwen bevat van wie het aannemelijk is dat zij geen ovulatie-inducerende middelen gebruikt hebben, inderdaad een beperking. Aangezien het echter aannemelijk is dat het niet-differentiële misclassificatie betreft (de vrouwen met carcinoom hebben namelijk een gelijke kans verkeerd geclassificeerd te worden als de personen uit de controlegroep), kan aangenomen worden dat dit eerder zal leiden tot een onderschatting dan tot een overschatting van de gevonden samenhang. Hierbij gaan wij ervan uit dat er geen sterke samenhang is tussen de door Evers genoemde andere medicaties (oestrogenen, antibiotica et cetera) en ovariumcarcinoom.

Briefschrijver geeft aan dat infertiliteit zelf tot ovariumcarcinoom zou leiden, waardoor dit een mogelijk verstorende variabele zou zijn. Indien infertiliteit onafhankelijk van pariteit en andere factoren samen zou hangen met ovariumcarcinoom, zou dit kunnen leiden tot een overschatting van het gevonden relatieve risico. Evers noemt enkele onderzoeken waaruit een verband tussen infertiliteit en ovariumcarcinoom naar voren komt. Whittemore et al. besteden aan dit aspect veel aandacht in hun artikel en maken aannemelijk dat infertiliteit per se in hun onderzoek geen risicofactor is voor ovariumcarcinoom. Ook al zou infertiliteit een zwakke risicofactor zijn, dan nog kan hiermee het gevonden sterke verband niet verklaard worden. Het is mogelijk dat een aantal andere door Evers genoemde factoren (zoals tubaligatie, hysterectomie en familale belasting) waarvoor in het onderzoek niet is gecontroleerd, verstorende variabelen zijn. Deze kunnen echter alleen het gevonden verband verklaren wanneer ze het risico van ovariumcarcinoom net zo sterk vergroten als fertiliteitsbevorderende geneesmiddelen dat in dit onderzoek lijken te doen.

Dat de prevalentie van gebruik van fertility drugs in dit onderzoek laag is, is verklaarbaar uit het feit dat de 3 onderzoeken zich richten op een periode dat deze middelen niet zoveel gebruikt werden als thans het geval is. Er zijn dus geen aanwijzingen dat de controlegroepen voor deze onderzoeken niet representatief waren voor de algemene bevolking en dat op basis hiervan getwijfeld moet worden aan de gevonden relatie tussen fertiliteitsbevorderende geneesmiddelen en ovariumcarcinoom.

De methodologische basis van de bevindingen van Whittemore et al. vinden wij minder wankel dan Evers. Met de aanbevelingen van de NVOG kunnen wij het echter van harte eens zijn. Wij zijn met de NVOG verder van mening dat verder onderzoek naar dit probleem noodzakelijk is en dat zorgvuldige registratie van de bij ovulatie-inductie gebruikte medicatie dient plaats te vinden. Het lijkt inderdaad helaas onvermijdelijk dat tot het moment dat meer duidelijkheid is bereikt, arts en patiënt samen een aantal lastige afwegingen zullen moeten maken.