Extrapiramidale bewegingsstoornissen na gebruik van flunarizine

Bewegingsstoornissen als bijwerking van medicijnen zijn vooral bekend sinds de introductie van neuroleptica in 1952.1 Parkinsonisme werd als zodanig in 1954 onderkend en acute dystonie in 1956.23 Blijvende onwillekeurige bewegingen na gebruik van neuroleptica werden voor het eerst aan het eind van de jaren vijftig beschreven.45 Uhrbrand en Faurbye introduceerden hiervoor in 1960 de term tardieve dyskinesie.6 Kraepelin beschreef deze bewegingen echter al in het begin van deze eeuw bij wegens psychiatrische aandoeningen opgenomen patiënten. Thans zien wij bij personen van hoge ouderdom die geen neuroleptica gebruiken bewegingsstoornissen ontstaan die niet van tardieve dyskinesie zijn te onderscheiden.

Van het in ons land veel voorgeschreven flunarizine (Sibelium) is bekend dat het behalve slaperigheid (bij 42) en gewichtstoename (bij 54), bij sommige patiënten (7,5) na enkele weken tot maanden een depressie kan veroorzaken.7 Veel minder bekend als bijwerkingen zijn bewegingsstoornissen. De volgende ziektegeschiedenis moge dit verduidelijken.

Ziektegeschiedenis

Patiënte A (46 jaar) kwam, vanaf augustus 1986, elders in neurologische behandeling wegens reeds langer bestaande hoofdpijn. Bij onderzoek waren alleen de levendige masseterreflexen en de geringe beweeglijkheid van de lumbale wervelkolom opgevallen. In de familie-anamnese kwamen geen neurologische ziekten voor, met name geen bewegingsstoornissen. Zonder succes werd patiënte eerst behandeld met clonidine en later met pizotifeen; zij gebruikte geen andere medicatie. Vanaf januari 1987 werd deze medicatie gestaakt en werd zij met succes behandeld met 10 mg flunarizine (Sibelium) per dag. Begin augustus 1987 voelde zij zich enkele dagen onrustig, ervoer direct daarna een behoefte om zich te bewegen en kreeg toen heftige onwillekeurige bewegingen aan romp en onderste ledematen. De behandelende neuroloog verwees haar toen naar onze kliniek.

Bij opname in een ziekenhuis elders werd de behandeling met flunarizine gestaakt: na een week kon patiënte zonder klachten naar huis gaan. Thuis namen de klachten echter zo toe, dat zij al na enkele dagen het huishouden niet meer aankon. Er volgden 5 opnamen, die steeds hetzelfde beloop hadden. De heftigheid van de tremor nam tijdens iedere opname af; dit leek los te staan van ingestelde behandelingen waarbij het effect van verscheidene geneesmiddelen (tabel) en ontspanningsoefeningen werd nagegaan. Na ontslag nam patiënte thuis steeds enige dagen rust, maar zodra zij het huishoudelijk werk hervatte, namen de dyskinesieën toe, waardoor zij weer moest worden opgenomen.

Bij de 6e opname werd zij in onze kliniek opgenomen. Als medicatie gebruikte ze toen tiapride 3 x 100 mg, clonazepam 3 x 2 mg en clonidine 2 x 0,05 mg. Wij (W.P. en V.A.) vonden toen (december 1987) het volgende klinische beeld en de volgende bevindingen:

– Een krachtige ritmische beweging (3½-4½ Hz) van de romp en de benen met de grootste amplitude ter hoogte van de knieën.

– De bewegingen waren slechts gedeeltelijk te onderdrukken door de hierbij betrokken spieren krachtig aan te spannen. Ze namen toe bij bewust bewegen, namen af bij rust en verdwenen tijdens de slaap.

– De bewegingen hadden geen choreatische of athetotische component.

– Andere symptomen waren een licht voorovergebogen en stijve houding, lopen met kleine pasjes, geringe mimiek, licht tandradfenomeen aan de armen, schokkerig verloop van de bewegingen van de extremiteiten en moeilijk beginnen en stoppen met handelingen.

– De glabella-, orbicularis oculi-, orbicularis oris- en masseterreflexen waren allemaal levendig. De myostatische reflexen waren alle normaal, alleen de achillespeesreflexen waren laag.

– Het EEG toonde beiderzijds temporaal geringe afwijkingen en zeer geringe subcorticale stoornissen. De röntgenfoto en de CT-scan van de schedel toonden geen afwijkingen aan.

Psychiatrisch onderzoek leverde geen aanwijzingen op voor een psychogene oorzaak van de verschijnselen; er waren geen symptomen van depressieve aard. Patiënte klaagde alleen over de onwillekeurige bewegingen en vond dat het nu beter met haar ging omdat het onrustige gevoel in de loop van de maanden verminderd was.

Tijdens deze opname ervoer patiënte pas het verband tussen de inspanning en de dyskinesieën toen deze onwillekeurige bewegingen tijdens de voorgeschreven fysiotherapeutische oefeningen toenamen. Hierdoor kreeg zij het gevoel meer controle over de dyskinesieën te hebben. Het direct afgestraft worden bij elke vorm van lichamelijke activiteit en de onzekerheid of de dyskinesieën ooit zullen verdwijnen, zijn voor haar echter een voortdurende bron van spanning.

Voor de hoofdpijn gebruikt zij momenteel met redelijk resultaat clonidine. De behandeling splitst zich echter toe op het verminderen van de spanning, waarvoor zij met anxiolytica gesteund wordt.

Beschouwing

Bij een vrouw van 46 jaar zonder psychiatrische voorgeschiedenis ontwikkelden zich na 7 maanden flunarizinegebruik extrapiramidale symptomen. Het meest viel bij haar op de correlatie tussen willekeurige inspanning en de toename van de onwillekeurige bewegingen. In de literatuur vonden wij 8 publikaties waarin melding wordt gemaakt van extrapiramidale verschijnselen na gebruik van flunarizine.8-17 De bijwerkingen traden eerder op naarmate de dosering van flunarizine hoger was. Vooral bij een dagdosering hoger dan 10 mg werden er meer gevallen van extrapiramidale bijwerkingen gezien. Ook de leeftijd bleek een risicofactor te zijn, vooral patiënten ouder dan 60 jaar hadden meer kans op het ontwikkelen van een extrapiramidaal syndroom en een depressie. Uit de genoemde publikaties bleek dat de depressieve beelden reversibel waren na staken van flunarizine. Alleen het onderzoek van D'Allessandro vermeldde dat de depressie pas verdween tijdens behandeling met amitriptyline.11 In een aantal gevallen bleef het extrapiramidale syndroom bestaan en werd de ziekte van Parkinson aangetoond.

Op basis van deze publikaties is het niet mogelijk uit te maken of flunarizine het Parkinsonbeeld genereert of soms een latent aanwezige ziekte van Parkinson demaskeert. Overigens wordt ook van neuroleptica aangenomen dat ze enkel een pathofysiologisch proces versterken waardoor een tardieve dyskinesie tot uiting komt.18

Hoe de ongewenste effecten door flunarizine veroorzaakt worden, is niet duidelijk. Bij experimenteel onderzoek is gebleken dat flunarizine en andere calciumantagonisten de door kalium geïnduceerde dopamine-release in het striatum van de rat kunnen remmen.14 Bovendien lijkt flunarizine bij de mens ook op directe wijze een zwak antagonistisch effect tegen de dopaminereceptor te hebben.19 Hersenveroudering wordt gekarakteriseerd door progressieve afname van dopaminerge neuronen; het lijkt aannemelijk dat bij ouderen door het gebruik van flunarizine een parkinsonachtig beeld kan worden opgewekt.20 Van neuroleptica met een piperazinekern is bekend dat ze van alle neuroleptica het vaakst (40) extrapiramidale bijwerkingen hebben.21 Flunarizine heeft een piperazinekern, hetgeen een verklaring zou kunnen zijn voor het vermogen extrapiramidale symptomen te veroorzaken.

In de literatuur wordt vaak vermeld dat de bijwerkingen van neuroleptica op motorisch gebied niet goed omschreven zijn.22-24 Deze bijwerkingen zijn grofweg onder te verdelen in:

– parkinsonachtige symptomen: hypokinesie, rigiditeit, tremor en houdingsafwijkingen, en speekselvloed;

– acute dystonie: ongecoördineerde, dystonische beweging of houding;

– tardieve dyskinesie: onwillekeurige hyperkinetische bewegingen die worden geïnduceerd door gebruik van geneesmiddelen en die na staken van het gebruik geleidelijk in intensiteit afnemen maar ook kunnen blijven bestaan;

– acathisie: gevoel van rusteloosheid en bewegingsdrang. Motorisch kan dit zich uiten in het onvermogen stil te zitten of zelfs in motorische opwinding.

Deze vier beelden lijken een gevolg te zijn van dopaminerge blokkade. Van de eerste drie wordt algemeen aangenomen dat ze bijwerkingen zijn op extrapiramidaal niveau. Over de acathisie bestaat minder eenstemmigheid. De bewegingen hierbij kunnen ons inziens het beste worden opgevat als een specifieke uiting van psychische onrust die eerder op meso-limbisch niveau gelokaliseerd moet worden dan op nigrostriatairextrapiramidaal niveau.1 De ziektebeelden zijn echter zeker niet steeds van elkaar te onderscheiden; om didactische en therapeutische redenen blijkt de scheiding evenwel toch nuttig te zijn.

Bij onze patiënte stonden aanvankelijk de inwendige onrust en de bewegingsdrang op de voorgrond. Deze gevoelens namen af als zij ging bewegen. In de loop van 8 maanden is de acathisie sterk verminderd en doen de verschijnselen zich alleen nog voor bij exacerbatie van de onwillekeurige bewegingen door actief spiergebruik. Parkinsonistische symptomen zijn thans overduidelijk aanwezig. Van acute dystonie is bij onze patiënte nooit sprake geweest. De heftige, ritmische onwillekeurige bewegingen lijken aan de ene kant op een tremor van de proximaal gelegen spiergroepen die enige verwantschap vertoont met een parkinsonistische tremor; aan de andere kant lijken ze op tardieve dyskinesie, vooral wegens het hyperkinetische karakter van de bewegingen. Voor de duidelijkheid: haar bewegingsstoornis leek aanvankelijk het meest op acathisie en thans staat een tardieve dyskinesie gesuperponeerd op een parkinsonistisch beeld op de voorgrond.

Dat er bij patiënte A een verband bestaat tussen het ontstaan van de bewegingsstoornissen en het flunarizinegebruik lijkt ons vrijwel zeker. Na het ontstaan van deze symptomen heeft patiënte echter ook anticholinergica en dopaminereceptor blokkerende middelen gekregen. Deze hebben de klachten en verschijnselen niet doen verminderen en het valt niet uit te sluiten dat ze het beeld juist hebben bestendigd. De blijvende bewegingsstoornissen zijn dan ook niet zonder meer alleen aan het flunarizinegebruik toe te schrijven.

Met de vraag welke behandeling bij onze patiënte in aanmerking komt, betreden wij een moeilijk gebied. Tardieve dyskinesie reageert het beste op een dopaminereceptorblokkade, maar aan de oorzaak van de bewegingsstoornissen zelf doet dit geen goed.

– Bij onze patiënte hadden tiapride, haloperidol en sulpiride geen gunstig effect op de dyskinesie. In de literatuur wordt ‘aangestipt’ dat de calciumantagonisten diltiazem en verapamil bij in totaal 10 patiënten een gunstig effect hadden op tardieve dyskinesie.2526 Wij hebben vooralsnog geen verklaring voor dit gunstige effect. Onze bevindingen bij patiënte A wijzen misschien op een verband tussen het calciummetabolisme en extrapiramidale stoornissen. De tardieve dyskinesie leek echter juist een gevolg te zijn van de calciumantagonist, al kan hierbij ook juist de zwakke directe antagonistische invloed van flunarizine op de dopaminereceptor een grote rol gespeeld hebben.

– Voor het parkinsonisme zou een dopaminestimulator (levodopa) of een anticholinergicum gegeven kunnen worden, maar dit zou de hyperkinesie juist nadelig kunnen beïnvloeden. Anticholinergica hadden geen duidelijk effect.

Wij hebben aan de hand van deze ziektegeschiedenis willen wijzen op een weinig voorkomende, maar zeer lastige bijwerking van het door zowel huisarts als neuroloog veel voorgeschreven middel flunarizine; daarnaast maakten wij gebruik van deze casus om u er op te attenderen dat extrapiramidale symptomen als bijwerking van medicatie vaak als vermenging van bewegingsstoornissen voorkomen.

Naschrift

12 maanden na het staken van het flunarizinegebruik voelt patiënte zich niet meer onrustig en is de tremor volledig verdwenen. Aan de parkinsonistische stijfheid is overigens weinig of niets veranderd.

Met dank aan collega C.H.Terpstra, neuroloog, voor zijn medewerking aan het verstrekken van gegevens van patiënte, en aan collega J.A.M.Ceha, psychiater, voor het kritisch doornemen van de tekst.