Torcetrapib verhoogt sterfte bij patiënten met een toegenomen risico op cardiovasculaire aandoeningen

- Inhibition of cholesteryl ester transfer protein (CETP) is generally regarded as a promising strategy to reduce atherosclerosis by increasing HDL cholesterol. Therefore, the potent CETP inhibitor torcetrapib was given in addition to atorvastatin in half of the 15,067 patients with a high cardiovascular risk in the randomized, double-blind ‘Investigation of lipid level management to understand its impact in atherosclerotic events’ (ILLUMINATE) study. Torcetrapib caused a large increase of 72.1 in HDL cholesterol and a concomitant reduction of 24.9 in LDL-cholesterol. However, the trial was terminated prematurely because of an increased risk of cardiovascular events and death. Besides increasing blood pressure, torcetrapib decreased potassium and increased sodium, bicarbonate and aldosterone in serum. Post hoc analyses showed an increased risk of death in patients whose change in electrolytes was greater than the median change. These adverse effects of torcetrapib are presumably compound-specific, but should be taken into account in future studies with novel CETP inhibitors. Furthermore, it is suggested that the efficacy of CETP inhibition with regard to cardiovascular event reduction may depend on the lipid profile of the patient.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1088-90

Prospectieve epidemiologische studies hebben een sterk omgekeerd verband aangetoond tussen de concentratie hdl-cholesterol in plasma en cardiovasculaire aandoeningen: een verhoogde hdl-cholesterolconcentratie vermindert de kans op cardiovasculaire morbiditeit.1 Cholesterolester-transferproteïne (CETP) verlaagt de hdl-cholesterolconcentratie doordat het de overdracht van cholesterolesters van hdl naar ldl faciliteert. De CETP-remmer torcetrapib zou dus een veelbelovend middel zijn om cardiovasculaire morbiditeit te verminderen, zo was de veronderstelling.

de illuminate-studie

Opzet van de studie

Initiële klinische studies met torcetrapib toonden inderdaad een aanzienlijke verhoging van de hdl-cholesterolconcentratie aan. Torcetrapib 120 mg 1 dd verhoogde de concentratie van hdl-cholesterol met 46-73, die van apolipoproteïne A1 (apoA1) met 16-24 en die van apolipoproteïne E (apoE) met 47. Ook verlaagde het middel de concentratie van ldl-cholesterol (–8-21) en van apolipoproteïne B (–10-12).2 Deze indrukwekkende effecten waren aanleiding om te beginnen met de ‘Investigation of lipid level management to understand its impact in atherosclerotic events’ (ILLUMINATE), een grootschalig, gerandomiseerd…