De medicamenteuze behandeling van chronisch obstructieve longziekte

Brussel, juni 1996,

Being very interested in the use of N-acetylcysteine (NAC), I read with great attention what Professor Van Herwaarden wrote about it (1996;761-5).

I was surprised by the proposed posology of NAC in chronic bronchitis (step 3b – p. 764). The author is in favour of a minimum dose of 600 mg a day during 6 months, mainly based on one study.1 In this study NAC is used as a long-acting form: 300 mg twice a day. This pharmaceutical formulation may not be bioequivalent to classical ones, as demonstrated by Borgstrom.2 Should NAC in chronic bronchitis be taken 1, 2 or 3 times a day?

I don't have a clear explanation for the dose of 600 mg/day in chronic bronchitis. On the contrary, analysis of the exacerbation rate during a 6-month treatment shows good clinical results with only 400 mg/day.34 Aylward et al. used NAC during only 6 weeks (200 mg times a day).5

I would like to receive information about the scientific basis of the authors‘ choice of 600 mg/day against the 400 mg/day that is found in the literature. Comment on a hypothetical consensus would be welcome.

Groesbeek, juli 1996,

The subject Cabolet is bringing up – the dose of 400 or 600 mg and the number of gifts, 1 or 3 times per day – has not been investigated. Likewise a scientific statement for a preference of dose is missing. Consequently information about any possible preference cannot be given.

Utrecht, april 1996,

Het caput selectum van Van Herwaarden et al. over de medicamenteuze behandeling van chronisch obstructieve longziekte (COPD) lazen wij met veel belangstelling, omdat het het eerste gezaghebbende Nederlandstalige artikel is over dit onderwerp (1996;761-5). Het is echter jammer dat de gegeven adviezen niet onderbouwd worden door een grondige bespreking en weging van de relevante onderzoeksliteratuur en dat vaak onduidelijk blijft waar feiten overgaan in meningen.

Voor de toepassing van inhalatiecorticosteroïden is, zoals de auteurs zelf stellen, onvoldoende bewijs; een aantal langdurige trials is op dit moment gaande. Het past in de principes van ‘evidence-based medicine’ om in afwachting van het resultaat daarvan juist geen proefbehandeling te adviseren. Proefbehandelingen hebben twee bezwaren: de effecten kunnen op patiëntniveau niet goed worden geobjectiveerd en de eenmaal ingestelde therapie wordt – ongewild – een ‘standaard’, waardoor het in een later stadium om medisch-ethische redenen moeilijk wordt alsnog placebogecontroleerd onderzoek te doen. Een stootkuur prednison om de zin van onderhoudsbehandeling met inhalatiecorticosteroïden te bepalen is theoretisch aantrekkelijk, maar evenmin onderbouwd. Uit de geciteerde meta-analyse bleek overigens dat in de placebogroepen bij 20% (!) van de patiënten het geforceerde expiratoire volume in 1 s (FEV1) verbeterde (tegenover 30% van de prednisongebruikers).

Acetylcysteïne zou de symptomen verminderen en het aantal exacerbaties doen afnemen. De aangehaalde literatuur is echter onvolledig; er ontbreken 3 onderzoeken, waarvan 1 geen verbetering van de symptomen liet zien,1 en de 2 andere geen significante vermindering van het aantal exacerbaties.23 Op het onderzoek over acetylcysteïne kan veel worden aangemerkt: soms heeft geen spirometrie plaatsgevonden,13 de populaties zijn heterogeen (gemiddelde FEV1 varieert van 29%2 tot 80%4) en de uitval is soms groot (30 tot 40%).35 Een positief effect op de FEV1 is tot nu slechts gevonden in één wat groter en langdurig, door de auteurs geciteerd ‘open’ onderzoek. Acetylcysteïne kan naar onze mening op grond van dit bewijs dan ook niet worden aanbevolen.

De recente Amerikaanse en Europese consensusrichtlijnen stellen dat inhalatiecorticosteroïden ter discussie staan en dat er onvoldoende bewijs is om acetylcysteïne op grote schaal te adviseren. Het zou wenselijk zijn om ook in Nederland tot breed gedragen richtlijnen voor longartsen en huisartsen te komen. Het Nijmeegse caput selectum vormt daartoe een eerste aanzet.

Nijmegen, mei 1996,

Wij danken de collegae Geijer en Thomas voor hun commentaar op ons voorstel voor de medicamenteuze behandeling van COPD. Ook bij COPD kan een effect van medicatie in bepaalde onderzoeken aanwezig zijn, terwijl dit niet kan worden bevestigd in andere onderzoeken. Dit wordt onzes inziens verklaard door het feit dat onder de term ‘COPD’ een heterogene patiëntenpopulatie wordt samengevat met verschillen in pathogenese, pathofysiologie en klachten. Indien behandeladviezen slechts gestoeld worden op een bepaald effect, dat integraal in onderzoeken is terug te vinden en dus toepasbaar is voor alle COPD-patiënten, blijft er geen medicamenteuze behandelingsmogelijkheid over en zal dit de toch al vaak voorkomende nihilistische benadering van de COPD-patiënt versterken. Wij menen dat met een behandeling gericht op controleerbare aspecten van de kwaal een aanzienlijke verbetering kan worden bewerkstelligd. In dit verband verdient de stellingname dat evidence-based medicine geen adviezen voor een proefbehandeling wettigt, een principieel weerwoord. Evidence-based medicine vooronderstelt geen lacunes in de kennis over de effectiviteit van de behandeling van ziekten. Dat staat op gespannen voet met COPD, waar nog op veel punten kennislacunes bestaan. Daar het bovendien om patiënten gaat die klachten hebben, wordt van de medicus practicus in een of andere vorm ‘zorg’ verwacht. Om hierbij zoveel mogelijk gebruik te maken van getoetste inzichten (die in onze ogen echter onvoldoende hard zijn voor ongeclausuleerde aanbeveling) adviseren wij een ‘proefbehandeling’. Dat houdt impliciet de mogelijkheid in om te stoppen bij het ontbreken van een effect.

In het behandelvoorstel wordt onder bepaalde condities een proefbehandeling geadviseerd met inhalatiecorticosteroïden en (of) acetylcysteïne. Met betrekking tot acetylcysteïne merken Geijer en Thomas op dat dit medicament in enkele onderzoeken wel een afname van de exacerbatiefrequentie laat zien,12 terwijl 2 andere onderzoeken dit effect niet kunnen bevestigen.34 Essentieel is dat acetylcysteïne gebruikt moet worden om de exacerbatiefrequentie te verminderen, dus bij patiënten die last hebben van frequent recidiverende exacerbaties. Dit is juist het geval in de door ons aangehaalde onderzoeken.12 De door Geijer en Thomas aangehaalde onderzoeken verschaffen juist op dit punt geen informatie.34 Het onderzoek van MacFarlane betreft bovendien patiënten met een zeer ernstige vorm van COPD (FEV1 gemiddeld circa 30% van voorspeld),3 terwijl het onderzoek van Parr en Huitson moeilijk te interpreteren is wegens het ontbreken van gegevens over de longfunctie.4 In de onderzoeken waarin acetylcysteïne effectief bleek, gaat het om patiënten met milde tot matig ernstige COPD (FEV1 gemiddeld 50-80% van voorspeld). Op grond hiervan adviseren wij om een proefbehandeling met acetylcysteïne te overwegen bij patiënten met milde tot matig ernstige COPD die last hebben van frequent recidiverende exacerbaties.

Het uitvoeren van een proefbehandeling houdt automatisch in dat patiënten op de beoogde effecten moeten worden gecontroleerd. Bij een gunstig effect kan voortzetting van de aanpak worden overwogen. Aangezien volgens de huidige beschikbare literatuur geen enkel geneesmiddel de prognose gunstig beïnvloedt, is het altijd mogelijk de therapie te onderbreken om het spontane beloop van de kwaal na te gaan. Met deze aanpak ontstaat een gerichte behandeling, waarbij gelet wordt op onder meer klachten en longfunctie (FEV1) en waarbij geregelde controles noodzakelijk zijn.