De CBO-richtlijn 'Behandeling van het mammacarcinoom': belangrijk document, maar de wegen naar nieuwe 'evidence' openhouden

Amsterdam, december 2002,

Met belangstelling hebben wij het commentaar van de collegae De Vries en Willemse (2002:2120-3) op de CBO-richtlijn ‘Behandeling van het mammacarcinoom’1 en op ons artikel daarover (2002:2144-51) gelezen. Namens de werkgroep willen wij graag op dit commentaar reageren.

De Vries en Willemse stellen terecht dat richtlijnen het zoeken naar nieuwe ‘evidence’ niet moeten frustreren en regelmatig geactualiseerd moeten worden. De werkgroep onderschrijft het belang van participatie in klinisch onderzoek. Dit noemen wij ook als belangrijkste reden om van de richtlijn af te wijken. De detailverschillen tussen verschillende consensusrichtlijnen en de CBO-richtlijn onderstrepen dit belang. De werkgroep is blij met de grote Nederlandse betrokkenheid bij de European Organisation for Research and Treatment of Cancer-trials zoals 22922/10925 (wel of geen parasternale bestraling) en 10981/22002 (chirurgie versus radiotherapie van de oksel bij een tumorpositieve schildwachtklier). Ook initiatieven als de ‘N4+ studie’ en de Borst Onderzoeks Groep juicht de werkgroep toe. Ons artikel is geen kookboek, maar een presentatie van hoofdlijnen. Ook hierover geen misverstand. De werkgroep vindt het echter niet terecht om te stellen dat behoudens de verwijzing naar de Cochrane-analysen de richtlijn tot stand zou zijn gekomen via het ‘poldermodel’, en dus niet op wetenschappelijk bewijsmateriaal gebaseerd zou zijn. Voor de richtlijn zijn systematische zoekacties in Cochrane-, Medline- en EMBASE-literatuurbestanden verricht. De mate van bewijskracht wordt altijd aangegeven. Bij enkele, niet op harde wetenschappelijke gegevens gebaseerde, aanbevelingen is de motivatie helder geformuleerd. Kritiek die is geuit tijdens de richtlijnenbijeenkomst van 22 november 2001 zijn op basis van gepubliceerde evidence overgenomen of weerlegd. Deze werkwijze is ‘evidence-based’ en leidt in mindere mate tot ‘polderwaarheden’ dan de aangehaalde (veelal monodisciplinaire) nationale consensus (Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie) of de internationale (St. Gallen- en National Institutes of Health-) consensusrichtlijnen. Door de transparantie in de richtlijn kan de gebruiker aanbevelingen op waarde schatten.

Het door De Vries en Willemse genoemde voorbeeld van de mitotische activiteitsindex (MAI) is een discussiepunt geweest. Op grond van een consensusrichtlijn is de MAI jarenlang in Nederland het belangrijkste criterium geweest om patiënten met een N0-mammacarcinoom wel of geen adjuvante systemische behandeling te adviseren. Gezien het ontbreken van gepubliceerd bewijsmateriaal is in de werkgroep besloten dat de Bloom-Richardson-classificatie de doorslag geeft en dat de MAI slechts in twijfelgevallen een rol blijft spelen. Hier zijn ‘polderwaarheden’ van voorheen op basis van de evidence bijgesteld. Patiënten met een supraclaviculaire kliermetastase (en zonder metastasen op afstand) krijgen door verandering van M1- naar N3-classificatie geen betere prognose. Maar ze zijn niet a priori incurabel en moeten dus met curatieve intentie behandeld worden. Dat is de boodschap van de American Joint Committee on Cancer en de International Union against Cancer, die ook verwoord is in de richtlijn.

De werkgroep houdt zich aanbevolen voor suggesties om de implementatie van de richtlijn op een goedkopere manier te evalueren, maar ziet vooralsnog geen betere mogelijkheden dan de voorgestelde. Projectmatige evaluaties hebben het nadeel van selectie en ontberen continue feedback, waardoor patiëntengroepen tussen wal en schip kunnen vallen.

Groningen, december 2002,

De reactie van de CBO-werkgroep Behandeling van het mammacarcinoom illustreert dat er ondanks ‘de richtlijn’ nog vele onbeantwoorde vragen zijn rond de optimale mammacarcinoombehandeling. Het is goed dat er geprobeerd wordt met een ‘standaard’-beleid Nederland in te polderen: dan is er in ons land tenminste een eenduidig beleid. De werkgroep tekent nu bezwaar aan tegen het woord ‘poldermodel’ en meent dat de richtlijn grotendeels evidence-based is. Wij vinden dat de richtlijn eerder de benaming ‘opinion-’ of ‘interpretation-’ dan ‘evidence-based’ verdient. Het bereiken van consensus is alleen mogelijk door een gewogen beoordeling van de beschikbare ‘evidence’; consensus betekent echter ook dat echte harde evidence ontbreekt. Vier voorbeelden mogen dienen ter onderbouwing van ons eerdere commentaar.

- Er bestaat momenteel veel discussie over de betekenis en de klinische consequenties van micrometastasen (0,2-2,0 mm) in okselklieren. Volgens de nieuwe TNM-classificatie is dit Nmi, en dus klierpositief, N+ (bl. 130 van de richtlijn). In de tekst van de volledige CBO-consensus tekent de werkgroep aan dat slechts in 1 van 8 studies de waarde van adjuvante (chemo)therapie hiervoor is aangetoond, en zij besluit derhalve tot behandeling van deze groep als N0 (dit is helaas niet zo vermeld in de betreffende tabel, zie de volledige richtlijn bl. 53). Bij nauwkeurig lezen van deze artikelen blijkt dat bij retrospectief vastgestelde micrometastasen in een aantal subgroepen de 5- tot 10-jaarsoverleving toch een verschil laat zien dat varieert van 5 tot 20%, zij het slechts in één grote studie ook met multivariate analyse.1

- Retrospectief onderzoek toonde dat (zeer) jonge, vooral receptorpositieve patiënten (< 35 jaar) behoren tot een subgroep met een matige prognose ondanks adjuvante (chemo)therapie.2 Dit lijkt deels verklaarbaar doordat het merendeel van de patiënten in deze studies klierpositief is (83&percnt;) of een tumor > 2 cm heeft (62&percnt;). Er is nu echter besloten om alle patiënten < 35 jaar adjuvante behandeling te geven, ongeacht tumorgrootte of differentiatiegraad, respectievelijk mitotische activiteitsindex (MAI).

- Gezien het ontbreken van gepubliceerd bewijsmateriaal heeft de werkgroep besloten dat niet de MAI, maar de Bloom-Richardson-classificatie ‘de doorslag’ geeft. In twijfelgevallen echter, namelijk bij matig tot slecht gedifferentieerde tumoren van 1-3 cm grootte, blijft de MAI wel een rol spelen.

- Het is inderdaad zo dat vrouwen met een positieve klier supraclaviculair niet langer beschouwd worden als hebbende gemetastaseerde ziekte (M1), maar als lymfklierpositief (N3). Dit is gebaseerd op een kleine studie onder 70 vrouwen die een intensieve behandeling kregen met langdurige chemotherapie bij wie een ziektevrije 10-jaarsoverleving van 32&percnt; werd gezien.3 Wij stelden in ons commentaar dat het anders benoemen van een stadium de prognose niet zal veranderen. Deze patiënten worden nu volgens de tabel in de CBO-richtlijn net zo behandeld als andere klierpositieve patiënten, dus met een veel minder zwaar regime dan in de studie van Brito et al.3 Het is de vraag of deze standaardbehandeling dezelfde resultaten geeft bij vrouwen met een supraclaviculair gemetastaseerd mammacarcinoom. Essentieel blijft daarom dat in de richtlijn duidelijk gemaakt wordt dat er nog vele punten van onderzoek resteren, om in de toekomst een optimale behandeling van vrouwen met borstkanker te kunnen garanderen.

Wij gaven in ons commentaar aan dat met name het mammacarcinoom in de literatuur veel aandacht heeft gekregen bij analysen van richtlijnimplementatie. Uitkomstenonderzoek houdt echter niet automatisch een betere implementatie van richtlijnen in. Een recente Cochrane-analyse naar effectiviteit van medische controles (‘audits’) en feedback als kwaliteitscontrole bij het naleven van richtlijnen, toonde dat dit een weinig effectieve methode is om richtlijnimplementatie te bevorderen.4 Het lijkt cruciaal dat de werkgroep op grond van de beschikbare literatuur eerst beziet of er een kosteneffectievere manier is om tot implementatie van actuele en flexibele richtlijnen te komen. Het rigide opvolgen van richtlijnen is bovendien weer strijdig met de tegenwoordig sterk nagestreefde autonomie van de patiënt.