De behandeling van chronische ulcera van de huid met cryo-gepreserveerde gekweekte allogene epidermistransplantaten

Amsterdam, april 1990,

In het artikel van Teepe et al. (1990;750-4) over de toepassing van allografts bij ulcera wordt een vergelijking gemaakt met de transplantatietechniek met behulp van autologe punchbiopten.1 Hoewel de auteurs reeds aangeven dat het hier een open studie betreft, die geen harde conclusies toelaat, stellen zij toch dat de allograftmethode minstens zo doeltreffend lijkt als de autologe full-thicknesshuidbioptmethode. Gaarne willen wij enige voor-en nadelen noemen van beide methoden.

De autologe full-thicknesshuidbioptmethode wordt sinds 10 jaar routinematig door ons toegepast bij veneuze ulcera, welke geen genezingstendens tonen bij poliklinische ambulante compressietherapie. Bij een ongecompliceerd veneus ulcus is de wond na een reinigingsfase van een week voldoende granulerend voor transplantatie. Binnen 10 tot 14 dagen na huidtransplantatie wordt volledige epithelialisatie bereikt. Vervolgens wordt geleidelijk aan gemobiliseerd met compressie. De totale behandelingsperiode beslaat 24 tot 28 dagen. De gemiddelde behandelingsduur voor de totale groep ulcera, inclusief ulcera op basis van arteriële insufficiëntie, diabetes, en vasculitis bedraagt 44 dagen, inclusief een débridementfase van 2 weken.1 Met de allograftmethode lijken soortgelijke resultaten te worden geboekt, hoewel niet duidelijk is of de patiëntenpopulatie identiek is en of de débridementfase wordt meegerekend bij de gemiddelde genezingsduur.

Bij de autologe methode ontstaan op het bovenbeen stansbioptwondjes van 4 mm doorsnede. De donorplaats geneest echter binnen 14 dagen en laat een nauwelijks zichtbaar litteken achter. Bij de allograftmethode bestaat een kans op verontreiniging met virussen, bacteriën, mycoplasmata, schimmels, en aan het kweekmedium toegevoegde stoffen. Beide methoden zijn eenvoudig en kunnen zonder speciale voorzorgen of voorzieningen klinisch of poliklinisch worden uitgevoerd. Voor de allograftmethode zijn kweek- en opslagfaciliteiten nodig, maar dat is niet bezwaarlijk wanneer één centrum deze taak op zich neemt. De benodigdheden voor de punchbioptmethode zijn beperkt tot lidocaïne, alcohol, een 4 mm wegwerpbiopteur, een schaartje en een pincet. In tegenstelling tot allografts slaan punchbiopten wel aan, waarbij zowel de epidermis als de dermis uitgroeit tot een stevige, normaal gedifferentieerde huid, welke goed bestand is tegen de bij compressietherapie optredende krachten. Recidiefulceratie als gevolg van chronische veneuze insufficiëntie komt de eerste jaren niet voor in het getransplanteerde gebied. Bij allografts treedt epithelialisatie vanuit de wondranden op. De aldus gevormde huid is dunner en kwetsbaarder, door het ontbreken van een volwaardige dermale component. Juist om recidiefulcera te voorkomen, wordt door ons de full-thicknessmethode gebruikt. Deze methode is gekozen nadat alternatieve methoden, zoals het gebruik van allogene gekweekte epidermis,2 split-thicknesshuidtransplantaten,3 en autologe gekweekte full-thicknesshuidequivalenten4 op hun waarde waren beoordeeld. Naar onze mening is het gebruik van gekweekte autologe of allogene keratinocyten-‘sheets’ of huidequivalenten een uitstekende oplossing voor grote defecten, waarbij een tekort aan donorhuid bestaat, maar voor het ulcus cruris is de autologe punchmethode meer voor de hand liggend. Het zou interessant zijn de allograftmethode eens te vergelijken met de punchbioptmethode of met moderne synthetische wondbedekkers. Dit kan eenvoudig geschieden door patiënten te selecteren met twee gelijkwaardige ulcera, of ulcera welke groot genoeg zijn om twee therapieën naast elkaar toe te passen.4

Alkmaar, april 1990,

Bij het artikel van Teepe et al. betreffende de behandeling van chronische ulcera van de huid met allogene epidermistransplantaten wil ik graag enkele kanttekeningen plaatsen (1990;750-4). Uit het artikel blijkt niet in hoeverre de duur van het bereiken van een granulerend oppervlak (klinisch?) betrokken wordt bij de genezingsduur. Weglaten van deze essentiële genezingsfase uit de genezingsduur leidt uiteraard tot gunstige resultaten. Daarnaast ontbreekt een nadere omschrijving van de onderzochte populatie. De ernst van veneus en arterieel lijden bepaalt onder andere het behandelingsresultaat. Een indeling van bijvoorbeeld het veneuze ulcus naar oppervlakkige en diepe veneuze insufficiëntie op grond van Doppler-onderzoek en (of) plethysmografie had meer duidelijkheid verschaft.

In de beschouwing wordt verder gesteld dat geen ‘harde’ conclusies ten aanzien van het nut van de behandeling met epidermistransplantaten kunnen worden getrokken. Op zichzelf is dit juist, kennelijk kunnen er echter wel ‘zachte’ conclusies worden getrokken, hetgeen blijkt uit de zin ‘...CPA en compressietherapie gunstig afsteekt bij die van andere methoden...’. Het ontbreken van een controlegroep in dit onderzoek moet echter als een groot gebrek worden beschouwd, zodat het nut van deze behandeling geenszins wordt aangetoond. De zinsnede aan het einde van het artikel waarin gesteld wordt dat CPA de genezingsduur van chronisch veneuze ulcera aanmerkelijk kan bekorten, moet dan ook als zeer prematuur worden bestempeld. Daarnaast moet niet de kosten-batenanalyse uitmaken of deze methode verantwoord is. In eerste instantie dient de behandeling in een goed opgezet vergelijkend onderzoek op haar waarde te worden getoetst alvorens financiële overwegingen een rol gaan spelen.

's-Gravenhage, mei 1990,

Met ons onderzoek hebben wij slechts willen aantonen dat cryo-gepreserveerde allotransplantatie (CPA), met eenvoudig toepasbare biologische produkten, nieuwe perspectieven opent voor de behandeling van chronische ulcera van de huid en andere epitheeldefecten. Wij zijn het met collega Mooij en de collegae Mekkes, Nanninga en Westerhof eens dat alleen een goed gecontroleerd onderzoek de waarde van deze methode kan aantonen. Met een dergelijk multicenter-onderzoek zijn wij medio 1989 van start gegaan. In tegenstelling tot wat de laatstgenoemde collegae menen, is echter de uitvoering van een dergelijk onderzoek een verre van eenvoudige zaak, want, zoals collega Mooij al aangeeft, het veneuze ulcus kan niet alleen worden ingedeeld naar oppervlakkige en diepe veneuze insufficiëntie, maar vele andere factoren bepalen mede de prognose, c.q. de genezingsduur van het ulcus, zoals de lokalisatie en de duur van het ulcus, de aanwezigheid van varicosis en dermatoliposclerosis, de algemene toestand van de patiënt, etc. Het precieze onderscheid tussen veneus en arterieel lijden en het zogenaamde veneuze ulcus met arteriële component is moeilijk. Het gebruik van diagnostische hulpmiddelen, zoals het Doppler-onderzoek en plethysmografie, maakt dit onderscheid niet eenvoudiger.

Het is kortom, zoals bekend bij het ulcus cruris, heel moeilijk om goed vergelijkbare controlegroepen samen te stellen. Dit is ook gebleken uit ons multicenter-onderzoek, waarbij het effect van CPA op de wondgenezing wordt vergeleken met dat van een hydrocolloïd-wondverband. De voorlopige resultaten wijzen uit, dat de ulcera met de allograftmethode sneller genezen dan met het hydrocolloïd-verband. Wij zijn overigens van mening, dat uit ons open onderzoek wel degelijk ‘zachte’ conclusies getrokken mogen worden, zoals de versnelling van de wondgenezing die optreedt, met name bij de chronisch indolente ulcera, die niet of onvoldoende op andere therapieën hebben gereageerd. Deze patiënten, waaronder de ziektegeschiedenis in ons artikel en andere gevallen,1 zijn als het ware hun eigen controle. Het moet als zeer aannemelijk worden beschouwd dat deze plotselinge effecten op wondgenezing die bij deze categorie patiënten wordt waargenomen het gevolg is van de behandeling met CPA en compressietherapie, en niet samenhangt met andere factoren. Een bewijs is dit uiteraard niet, maar hetzelfde geldt overigens voor de punchbioptmethode. Zoals wij hebben beschreven, bevordert CPA onder meer de granulatievorming. De resultaten die in ons open onderzoek staan vermeld, zijn inclusief de débridementfase van gemiddeld 1-2 weken. Débridement werd poliklinisch uitgevoerd. De kans dat met de allograftmethode infecties worden overgebracht, is, zoals gezegd, te verwaarlozen.

Tenslotte zijn wij van mening dat in de huidige tijd ook het kosten-batenaspect van de methode van belang is. Een kostenbesparend voordeel van de allograftmethode is, dat ze poliklinisch kan worden uitgevoerd.