Combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol gunstig voor secundaire preventie na een 'transient ischaemic attack' of een herseninfarct; een debat beëindigd

Rotterdam, september 2006,

Met grote interesse lazen wij het commentaar van collega’s Luijckx en De Keyser (2006:1812-4) bij het artikel van collega Halkes over de ‘European/Australasian stroke prevention in reversible ischaemia trial’(ESPRIT)-studie (2006:1832-8). Zij menen dat op basis van deze studie het debat over het wel of niet toevoegen van dipyridamol aan acetylsalicylzuur voor de secundaire preventie van cerebraal vaatlijden gesloten is. Dat de combinatiebehandeling van acetylsalicylzuur en dipyridamol effectiever is voor dit doel dan de behandeling met acetylsalicylzuur alleen is met de ESPRIT-studie onomstotelijk vastgesteld. Wat wij echter misten in het commentaar is een beschrijving van de klinische relevantie van de winst die ontstaat door toevoeging van dipyridamol.

Wij waren hier ook nieuwsgierig naar, omdat wij geconfronteerd werden met een patiënt die precies voldeed aan de uitgangscriteria van de ESPRIT-studie: hij was 63 jaar en kreeg na een doorgemaakte kleine beroerte acetylsalicylzuur en dipyridamol voorgeschreven. Hij kwam op het spreekuur in verband met hoofdpijn, had in de bijsluiter gelezen dat dit door de dipyridamol kon worden veroorzaakt en vroeg zich vervolgens af of het zinvol was hiermee door te gaan.

Voor hem maakten wij een schatting van de winst van de combinatiebehandeling vergeleken met behandeling met acetylsalicylzuur alleen. Uitgaande van een absoluut risico van 9% op een majeure vasculaire gebeurtenis per jaar1-3 was zijn absoluut risico in 3,5 jaar ongeveer 28%. Volgens de acetylsalicylzuurstudies1 2 4 is de relatieve risicoreductie van acetylsalicylzuur alleen 13-22%. Wij hebben dit ruim genomen en zijn uitgegaan van 20%. Door het gebruik van acetylsalicylzuur zou het absolute risico van de patiënt in 3,5 jaar worden teruggebracht naar 22%, een behandelingswinst van 6% ofwel een ‘number needed to treat’ van 16. Toevoeging van dipyridamol aan acetylsalicylzuur zou een extra risicoreductie van 20% geven, waardoor het absolute risico van de patiënt van 22 naar 18% zou dalen. De winst van toevoeging van dipyridamol aan acetylsalicylzuur is voor deze patiënt 4%. Hierbij is uitgegaan van de meest gunstige effectschattingen; in de praktijk zullen deze effecten minder zijn.

Het komt ons voor dat deze extra winst van 4% in 3,5 jaar, mede gezien de grote kans (1 op 3) om het gebruik van het medicament vanwege de bijwerkingen te moeten staken, niet genoeg is om standaard bij iedere patiënt de combinatiebehandeling met dipyridamol aan te bevelen. Daarvoor is de balans van baten en lasten te weinig positief.

Utrecht, september 2006,

Inderdaad zijn, zoals collega’s Schrama en Eusman aangeven, de percentages majeure vasculaire gebeurtenissen die voorkomen worden door de behandeling bescheiden, zoals bij de meeste behandelingen voor de secundaire preventie van hart- en vaatziekten. Met monotherapie met acetylsalicylzuur is de absolute risicoreductie ongeveer 3% in 3,5 jaar. De ESPRIT-studie toonde een absolute risicoreductie van 3% (216/1376–173/1363) in 3,5 jaar met de combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol ten opzichte van acetylsalicylzuur alleen (2006:1832-8). Schrama en Eusman vinden dit kennelijk niet genoeg om standaard de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol als profylaxe te adviseren.

Wij vragen ons af hoeveel procent risicoreductie zij wel de moeite waard vinden. De risicoreductie van monotherapie met acetylsalicylzuur wordt wel als voldoende beoordeeld, maar de extra (even grote) risicoreductie die met de combinatie wordt verkregen niet, omdat de kans bestaat dat de patiënt door het gebruiken van dipyridamol hoofdpijn krijgt.

Dit laatste willen wij graag iets nuanceren. Inderdaad is de kans dat iemand hoofdpijn krijgt bij het gebruik van dipyridamol relatief groot, al kan deze kans verlaagd worden door de dipyridamol langzaam in te sluipen. De kans dat die hoofdpijn bij diezelfde patiënt na tien dagen gebruik volledig voorbij is om nooit meer terug te keren, is echter het grootst. En als die hoofdpijn niet van voorbijgaande aard is, verdwijnt deze zeker na blijvend staken van het gebruik. Is dipyridamol dan niet toch het proberen waard? Een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) of een herseninfarct is een zeer ingrijpende gebeurtenis, die patiënten daarna in grote angst op herhaling achterlaat. Het streven naar een reductie van 3% bovenop de 3% reductie die acetylsalicylzuur geeft (een verdubbeling) is dan ons inziens zeker de moeite waard. In een onderzoek van het Britse National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE-instituut) bleek de toevoeging van dipyridamol aan acetylsalicylzuur bovendien kosteneffectief.1

Groningen, oktober 2006,

Collega’s Schrama en Eusman vragen zich af wat de klinische meerwaarde is van de combinatietherapie acetylsalicylzuur-dipyridamol voor secundaire preventie na een TIA of een herseninfarct. Aanleiding voor deze vraag is een negatieve ervaring in de dagelijkse praktijk, die cijfermatig wordt onderbouwd.

In ons commentaar geven wij in de laatste paragraaf aan wat de absolute risicoreductie is voor nieuwe vasculaire complicaties van de combinatietherapie ten opzichte van de monotherapie met acetylsalicylzuur. Als gedurende 2 jaar 1000 patiënten worden behandeld, voorkomt men bij 28 patiënten met monotherapie een vasculaire complicatie en met de combinatie bij 2 keer zoveel patiënten. In het voorbeeld dat Schrama en Eusman gebruiken om het effect cijfermatig te onderbouwen komen zij tot de conclusie dat monotherapie met acetylsalicylzuur een absolute risicoreductie geeft van 6% in 3,5 jaar en toevoeging van dipyridamol een extra winst van 4%, ofwel twee derde meer risicoreductie. Dit is ons inziens niet onaanzienlijk en wij zijn van mening dat de balans dan ook positief uitvalt voor de combinatie. Ten aanzien van de bijwerking hoofdpijn geven wij in ons commentaar enige praktische adviezen, die wellicht nuttig kunnen zijn in de dagelijkse praktijk.

Bussum, augustus 2006,

Onlangs werd in dit tijdschrift een Nederlandse versie opgenomen van het verslag van een grootschalig geneesmiddelenonderzoek van collega’s Halkes et al. over de combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol tegen acetylsalicylzuur alleen bij een al dan niet dreigend herseninfarct (2006:1832-8). Dit onderzoek was enkele maanden tevoren door de Lancet gepubliceerd.1 De conclusies van de Nederlandstalige versie werden in hetzelfde nummer in zeer positieve zin becommentarieerd door twee neurologen, die opgaven dat de betrokken farmaceutische industrie hen financieel had ondersteund (2006:1812-4). Bij vergelijking van de Engelstalige en de Nederlandse versie valt op, dat de Lancet uitvoeriger gegevens over de bijwerkingen vermeldt. In de groep die met de combinatie werd behandeld, vielen 470 patiënten voortijdig uit, van wie 335 als gevolg van diverse bijwerkingen, tegen 184 in de groep die alleen acetylsalicylzuur kreeg, van wie 35 als gevolg van bijwerkingen. Zet men deze bijna 10 maal zo hoge incidentie af tegen de vrij magere, slechts enkele procenten betreffende, therapeutische meerwaarde van de combinatiebehandeling, dan lijkt het nut daarvan zeer beperkt, zeker als men de veel hogere kosten van de combinatie in de beoordeling betrekt. Als de commentatoren meer aandacht aan deze aspecten hadden besteed, was hun conclusie mogelijk minder positief uitgevallen.

Ook blijven bij vergelijking van de twee teksten de financieringsbronnen van deze kostbare onderneming onduidelijk. Terwijl de schrijvers in het artikel in de Lancet stellen, dat zij geen belangenconflict hadden, geven zij de in de Nederlandse tekst toe, dat de betrokken industrie achteraf toch een geldelijke bijdrage heeft geleverd aan bepaalde gedeelten van de statistische analyse. Het debat is dus ook na deze rapporten nog verre van afgesloten.

Utrecht, september 2006,

Dat in een verkorte versie van een onderzoeksverslag bepaalde onderwerpen minder uitgebreid aan bod komen, is onvermijdelijk. Desalniettemin staat ook in de Nederlandse bewerking, in het deel ‘resultaten’ op bladzijde 1834, wel degelijk hoeveel patiënten met de onderzoeksmedicatie stopten en bij hoeveel dit gebeurde vanwege bijwerkingen. De getallen die Offerhaus noemt zijn overigens niet de getallen die wij in de artikelen noemen. Dat deze bijwerkingen een belangrijk probleem zijn bij de behandeling met de combinatie, is door ons ook in het artikel besproken. Wij zijn het met Offerhaus eens dat gezien de hogere kosten van de combinatietherapie een kosteneffectiviteitsanalyse geïndiceerd is. Een dergelijke analyse is reeds vóór het verschijnen van de ESPRIT-resultaten door het Engelse NICE-instituut uitgevoerd. De conclusie was dat de combinatietherapie kosteneffectief is.1 Mogelijk zal deze analyse binnenkort met de ESPRIT-gegevens herhaald worden.

Wat betreft het eventuele belangenconflict merkt Offerhaus terecht op dat wij hebben gemeld dat de betrokken industrie achteraf een geldelijke bijdrage aan het onderzoek heeft geleverd. De firma heeft ons benaderd met het verzoek tot aanvullende analysen nadat wij onze eigen analysen hadden gedaan die leidden tot de publicatie in de Lancet. De redactie van de Lancet was het desgevraagd met ons eens dat er daarom geen belangenconflict bestond. Omdat er tussen acceptatie door de Lancet en publicatie in het Tijdschrift een contract met de firma is afgesloten – met daarin de nadrukkelijke vastlegging van onze wetenschappelijke vrijheid – wilden wij daar volstrekt open over zijn. Zekerheidshalve voegen wij daaraan toe dat de ontvangen middelen zijn bestemd voor toekomstig academisch onderzoek. Dat dit zou afdoen aan de geloofwaardigheid van de ESPRIT-resultaten, waarbij terloops onze wetenschappelijke integriteit in twijfel wordt getrokken, is iets dat wij met kracht verwerpen. Het ESPRIT-onderzoek is jarenlang, tot en met de uiteindelijke analysen en verslaglegging, onafhankelijk van de farmaceutische industrie uitgevoerd. Dat wij achteraf voor deze industrie extra analysen verrichtten op basis van de door ons verzamelde gegevens, doet daaraan niets af. Wij delen de mening van Offerhaus, zoals verwoord in zijn laatste zin, dan ook niet: wij beschouwen de controverse als opgelost.