Cholesterolhomeostase en enterohepatische connectie

Verlaging van de cholesterolconcentratie met een statine is belangrijk voor het cardiovasculair risicomanagement. De afgelopen jaren is onze kennis van de cholesterolhomeostase toegenomen. Tot voor kort werd verondersteld dat de cholesterolopname in de darm door passieve diffusie tot stand kwam, maar recent zijn specifieke eiwitten ontdekt die de functie hebben van cholesteroltransporter. Veel van het onderzoek is verricht bij proefdieren, maar inmiddels zijn ook bij patiënten ziektebeelden beschreven met stoornissen in het enterale cholesteroltransport.

Voor de cholesterolhomeostase blijkt dus niet alleen de lever, maar ook de darm een belangrijke rol te spelen, en tevens lijkt er communicatie tussen beide systemen te bestaan. In dit overzicht bespreken wij deze nieuwe inzichten in de fysiologie van de cholesterolabsorptie en de zogenaamde ‘enterohepatische connectie’.

Cholesterolhomeostase

Drie belangrijke metabole processen reguleren de cholesterolhomeostase, namelijk: de-novo-synthese, intestinale absorptie en excretie, en biliaire reabsorptie en excretie.1 Dagelijks wordt ongeveer 2 g cholesterol in de darm geabsorbeerd, waarvan 300-500 mg uit voeding, 800-1200 mg uit gal en ongeveer 300 mg uit afgestoten cellen.

Recent zijn specifieke eiwitten ontdekt die de functie hebben van cholesteroltransporter. De belangrijkste hiervan zijn het ‘Niemann-Pick C1-like 1’-eiwit (NPC1L1) en ‘ATP-bindende cassette transporter’(ABC)-G5 en -G8 (samen aangeduid als: ABCG5/G8). Interessant is dat NPC1L1 geïdentificeerd is door onderzoek naar het werkingsmechanisme van ezetimib, het enige geregistreerde geneesmiddel dat de intestinale cholesterolabsorptie remt.2

De synthese van cholesterol vindt vooral in de lever plaats. Hier hebben statinen hun werkingsmechanisme door competitieve binding aan 3-hydroxy-3-methylglutarylco-enzym A(HMG-CoA)-reductase, het snelheidsbeperkende enzym in de cholesterolsynthese. Het gesynthetiseerde cholesterol wordt gebruikt voor de productie en afbraak van ldl, en uitgescheiden via de gal. Excretie van cholesterol via de gal door de lever, maar ook direct vanuit de darm, leidt tot een stabiel evenwicht van de hoeveelheid cholesterol in het lichaam.3,4

NPC1L1 en ABCG5/G8 spelen niet alleen een rol in de intestinale cholesterolabsorptie en -excretie, maar vanwege hun expressie in de lever, ook in de biliaire cholesterolexcretie en -reabsorptie.1,5 Wanneer de absorptie van cholesterol in de darm afneemt, neemt de cholesterolsynthese en -excretie in de lever toe. Omgekeerd, wanneer de synthese of excretie van cholesterol door de lever afneemt, gaat dit gepaard met een stijging van de intestinale cholesterolabsorptie.5-7

De intestinale cholesterolabsorptie en -excretie

De absorptie van cholesterol in de darm gebeurt stapsgewijs. Ten eerste zorgen galzouten en fosfolipiden voor het emulgeren van cholesterol, waarna het cholesterol kan worden opgenomen in de darmcellen (enterocyten). In de enterocyt wordt het cholesterol in chylomicronen verpakt en afgegeven aan de lymfevaten, om via de ductus thoracicus in de grote circulatie te eindigen. De belangrijkste transporter voor de cholesterolabsorptie vanuit het darmlumen is NPC1L1 (figuur 1).

NPC1L1 bevindt zich in het proximale deel van de dunne darm, in het jejunum. Bij muizen zonder dit eiwit werd een sterk verminderde opname van cholesterol door de darm gevonden; de muizen ontwikkelden ondanks een cholesterolrijk dieet geen hypercholesterolemie. Vergelijkbare resultaten werden gevonden bij muizen die behandeld werden met ezetimib.6

De enterocyt heeft 3 mogelijkheden om cholesterol uit de cel te verwijderen. Eenmaal in de enterocyt, wordt een groot deel van het cholesterol in het endoplasmatisch reticulum door acylco-enzym A2 omgezet in cholesterolesters. Het veresterde cholesterol wordt samengevoegd met triglyceriden en gekoppeld aan 1 eiwit apolipoproteïne B-48 om zo als chylomicron afgegeven te worden aan de lymfe. Het resterende vrije cholesterol kan de enterocyt weer verlaten in de vorm van hdl, met behulp van het transporteiwit ABCA1 (zie figuur 1). Het hdl kan op deze manier een deel van het overtollige darmcholesterol via de circulatie naar de lever brengen, waar het wordt opgenomen en via de gal weer terugkomt in de darm.

De derde mogelijkheid om cholesterol uit de enterocyt te verwijderen is door rechtstreekse excretie terug het darmlumen in door de transporters ABCG5/G8. Zij werken precies tegengesteld aan NPC1L1. Deze transintestinale route is van groot belang in muizen, maar is bij de mens nog niet rechtstreeks aangetoond.8 Muizen die teveel ABCG5/G8 in de darm maken, hebben dan ook een lagere intestinale cholesterolabsorptie dan muizen met normale hoeveelheden ABCG5/G8.5

Bij de mens leidt een tekort aan ABCG5/G8 tot sitosterolemie, een zeldzame autosomaal recessief erfelijke aandoening waarbij stapeling van plantensterolen in het lichaam optreedt, maar ook van cholesterol.9 Patiënten met sitosterolemie krijgen vaak peesxanthomen en ontwikkelen premature atherosclerose.10 Tegenwoordig kunnen deze patiënten efficiënt worden behandeld met ezetimib.

Identieke cholesteroltransporters in lever en darm

De synthese van galzouten vindt plaats in de lever en de excretie ervan naar de gal verloopt via het galzouttransporterend eiwit.11 Deze route is eveneens belangrijk voor de afvoer van cholesterol. De cholesteroltransporters NPC1L1 en ABCG5/G8 bevinden zich namelijk niet alleen in de darm, maar ook in de lever.1 Ze hebben in de lever dezelfde functie als in de darm, waarbij ABCG5/G8 zorgt voor de cholesterolexcretie naar de gal en NPC1L1 voor de biliaire cholesterolreabsorptie uit de gal (figuur 2).5,12

Muizen met teveel NPC1L1 in de lever hebben een 10-20 maal lagere biliaire cholesterolexcretie dan normale muizen. Behandeling van deze muizen met ezetimib geeft een omkering van dit proces, wat bewijst dat ezetimib specifiek bindt aan deze transporter. Daartegenover leidt overexpressie van ABCG5/G8 in de lever bij muizen tot verhoging van de biliaire cholesterolexcretie en remming van de intestinale cholesterolabsorptie – hetgeen gepaard gaat met een compensatoire toename van de-novo-synthese van cholesterol in de lever.

Patiënten met sitosterolemie die de transporteiwitten ABCG5/G8 missen, hebben dan ook een verminderde biliaire cholesterolexcretie.5 Tot voor kort werd gedacht dat de biliaire excretie van cholesterol vooral afhankelijk was van galzouten en fosfolipiden, maar nu is duidelijk geworden dat deze afhankelijk is van bovengenoemde specifieke transporters.

De enterohepatische connectie

Voor een juiste cholesterolhomeostase dienen de absorptie en excretie van cholesterol in de darm, de endogene cholesterolsynthese in de lever en de biliaire cholesterolexcretie en -reabsorptie goed op elkaar afgestemd te zijn. Bij honden neemt de intestinale cholesterolabsorptie na toediening van een statine met 22% toe.7 Tevens bleek bij onderzoek met transgene muizen dat er een compensatoir mechanisme bestaat: bij afwezigheid van NPC1L1 of overexpressie van ABCG5/G8 steeg de cholesterolsynthese in de lever.5,6 Bij transgene muizen met overexpressie van NPC1L1 werd echter geen afname van de endogene cholesterolsynthese waargenomen.12 Ook bij patiënten bij wie de intestinale cholesterolabsorptie geremd wordt met behulp van ezetimib is er sprake van een compensatoir mechanisme, namelijk een toename van de-novo-cholesterolsynthese in de lever.13 En ook bij patiënten die behandeld worden met hoge doses statinen neemt de intestinale cholesterolabsorptie toe.14

Hoe de interactie tussen de verschillende systemen wordt bereikt, is nog niet volledig opgehelderd. Wel is het de laatste jaren duidelijker geworden dat diverse intracellulaire processen – zoals genexpressie –van belang zijn. Naast genen die direct coderen voor de verschillende cholesteroltransporters zijn er tal van genen die ook een regulerende rol spelen bij de cholesterolhomeostase (tabel).

De nucleaire ‘peroxisome proliferator-activated receptor’-δ en -β remmen de cholesterolabsorptie, door afname van NPC1L1. Tegelijkertijd neemt de transintestinale cholesterolexcretie toe. Een andere belangrijke nucleaire receptor is de ‘liver X receptor’ die een scala aan effecten heeft op de cholesterolhomeostase door modulering van vele genen.15,16

Hormonen Hormonen blijken ook een rol te spelen in de cholesterolhomeostase. Bij patiënten met diabetes mellitus zorgt insuline voor een verlaagde activiteit van HMG-CoA-reductase in de lever. Daarnaast neemt de intestinale cholesterolabsorptie toe, door toename van NPC1L1 en afname van ABCG5/G8. In de darm dragen endocriene cellen bij aan de formatie van chylomicronen, en daarmee aan de regulatie van de cholesterolexcretie naar de lymfe.18 Thyroxine verhoogt de productie van galzouten en de excretie van cholesterol door een toename van expressie van hepatobiliaire ABCG5/G8, zonder veranderde expressie van ABCG5/G8 in de darm.19 Momenteel worden dan ook mogelijkheden onderzocht van cholesterolverlaging door specifieke hepatische thyreoïdomimetica.

Remming van de cholesterolabsorptie in de praktijk

Statinen vormen de behandeling van eerste keus van hypercholesterolemie door verlaging van de concentratie van totaal cholesterol en van het atherogene ldl-cholesterol. Intensieve cholesterolverlagende therapie is geassocieerd met een afname in hart- en vaatziekten. De hoogst toegestane doseringen van statinen gaan echter gepaard met slechts een kleine additionele verlaging van het cholesterolniveau, ten koste van meer bijwerkingen.

Ezetimib Toevoeging van ezetimib aan een statine resulteert in een extra verlaging van ldl-cholesterol met 12-19%, met een gunstig bijwerkingenprofiel. Tot nu toe is nog onbekend of toevoeging van ezetimib ook resulteert in een reductie van harde eindpunten zoals afname van cardiovasculaire morbiditeit of toename van overleving.20 In een recente studie bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie resulteerde de toevoeging van ezetimib aan simvastatine na 2 jaar niet in afname van subklinische atherosclerose van de carotiden, ondanks een sterkere cholesterolverlaging dan met een statine alleen.20 Mogelijk kwam dit doordat de patiënten reeds langdurig intensief werden behandeld met statinen en er nauwelijks sprake was van aantoonbare subklinische atherosclerose.

Tussen patiënten bestaat grote variabiliteit in de mate van cholesterolabsorptie en de-novo-cholesterolsynthese door de lever. Er werd gedacht dat ezetimib vooral effectief zou zijn bij patiënten met een relatief hoge cholesterolabsorptie, echter dit blijkt niet te kloppen. De respons op ezetimib of een statine is onafhankelijk van de individuele mate van cholesterolabsorptie of -synthese – patiënten hierop screenen heeft derhalve geen zin.21,22 Remming van de cholesterolabsorptie lijkt met name zinvol indien een statine het cholesterolniveau onvoldoende verlaagt, of wanneer deze behandeling bijwerkingen geeft.23

Conclusie

Nieuwe studies hebben duidelijk gemaakt dat specifieke cholesteroltransporters een belangrijke rol spelen bij de absorptie en excretie van cholesterol in de darm en de galwegen.

Veranderingen in de absorptie of excretie van cholesterol hebben direct effect op de hepatische cholesterolsynthese en andersom. Deze veranderingen komen tot stand door een nog niet volledig opgehelderd mechanisme, waarbij vele genen, maar ook hormonen een rol spelen. Deze bevindingen bieden nieuwe therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van hypercholesterolemie in de toekomst. Voorlopig is remming van de cholesterolabsorptie alleen geïndiceerd indien statinen onvoldoende effect hebben of te veel bijwerkingen veroorzaken.

Leerpunten

• De cholesterolhomeostase wordt gereguleerd door 3 metabole processen: de cholesterolsynthese in de lever, de biliaire cholesterolexcretie en -reabsorptie en de intestinale cholesterolabsorptie en -excretie.

• Lange tijd werd verondersteld dat het intestinale cholesteroltransport middels passieve diffusie verliep; recent zijn echter specifieke eiwitten ontdekt, die de functie hebben van cholesteroltransporter.

• De absorptie en excretie van cholesterol in darm en lever worden gereguleerd door deze specifieke cholesteroltransporters.

• Voor de cholesterolhomeostase staan de darm en lever nauw met elkaar in verbinding, onder invloed van genregulatie.

• Bij patiënten bij wie de intestinale cholesterolabsorptie wordt geremd door ezetimib, neemt de de-novo-cholesterolsynthese in de lever compensatoir toe; bij patiënten die behandeld worden met hoge doses statinen, neemt compensatoir de intestinale cholesterolabsorptie toe.

• Indien bij hypercholesterolemie statinen onvoldoende effect hebben of te veel bijwerkingen veroorzaken, is additionele remming van de intestinale cholesterolabsorptie met ezetimib geïndiceerd.