Chlamydia pneumoniae als oorzakelijk agens bij atherosclerose

Maastricht, februari 1999,

Het is gezien de recente publicaties over Chlamydia pneumoniaein de internationale literatuur terecht dat Van Deventer (1999:288-90) en Visseren en Erkelens (1999:291-5) hieraan aandacht besteden, zoals Ossewaarde en Peeters elders deden.12 Voor interpretatie van de literatuur over C. pneumoniae is het belangrijk om te vermelden dat sero-epidemiologisch onderzoek is uitgevoerd met de micro-immunofluorescentietest. Hiervan is het aflezen subjectief, wat aanleiding geeft tot grote interlaboratoriumvariaties.3 Er worden in de verschillende onderzoeken uiteenlopende afkapwaarden gebruikt, waarbij men spreekt over chronische C. pneumoniae-infecties indien de antistoftiters boven deze waarden liggen. Het is echter niet bekend welke en zelfs niet of antistoffen verhoogd aanwezig zijn bij chronische C. pneumoniae-infecties. Met betrekking tot het aantonen van C. pneumoniae in de vaatwand is er vooral een grote variatie tussen de verschillende onderzoeken in het aantonen van DNA met de polymerasekettingreactie (PCR). Dit maant tot voorzichtigheid in interpretatie van deze resultaten, zeker gezien de resultaten van kwaliteitsrondzendingen voor amplificatietests op micro-organismen waarbij in het bijzonder fout-positieve uitslagen een probleem vormden.45

Het endotheel kan geïnfecteerd worden door C. pneumoniae en dit zou een rol spelen in de pathogenese van atherosclerose. Het is echter opvallend dat in bijna alle onderzoeken antigenen van C. pneumoniae niet of nauwelijks in het endotheel worden aangetroffen, maar juist in schuimcellen en gladdespiercellen. In vitro leidt infectie van monocyten met C. pneumoniae, gevolgd door ‘low-density’-lipoproteïne(LDL)expositie, tot een toename van de vorming van schuimcellen.6 Dit effect lijkt op te treden door vooral het lipopolysacharide (LPS) van Chlamydia, maar treedt ook op bij het LPS van Enterobacteriaceae.7 8 Dit is dus mogelijk een schaduwkant van het detoxificerend effect van LDL en ‘high-density’-lipoproteïne (HDL). Er vindt een verhoogde opname plaats in monocyten/macrofagen, hetgeen van invloed kan zijn op de ontwikkeling van de atherosclerotische afwijking. Het LPS van Chlamydia is overigens, in tegenstelling tot het LPS van Enterobacteriaceae, een zwakke inducer van tumornecrosisfactor α.9 Mogelijk is juist de verminderde acute inflammatoire respons van belang voor de overleving van Chlamydia in de gastheer.10

Bilthoven, februari 1999,

Recentelijk besteedden Van Deventer en Visseren en Erkelens aandacht aan ontsteking en infectie als pathogenetisch mechanisme voor atherosclerose. Deze aandacht is terecht, gezien het grote belang voor de volksgezondheid; hart- en vaatziekten zorgen voor een hoge morbiditeit en mortaliteit in de westerse samenleving. Een aantal kanttekeningen kan echter nog geplaatst worden.

De argumenten voor een bijdrage van C. pneumoniae-infecties aan atherosclerose zijn sterker dan die voor andere infecties. Veel positief uitgevallen onderzoek werd gerefereerd, maar helaas werd negatief uitgevallen onderzoek onderbelicht.1-3 Technische interpretatie van gepubliceerd onderzoek is lastig.4 Er bestaat een grote discrepantie tussen de verschillende tests.5 De gevoeligheid en de specificiteit van verschillende tests voor diagnostiek van acute C. pneumoniae-infecties zijn bekend,6 maar dit geldt niet voor het vaststellen van chronische C. pneumoniae-infecties. Het bestaan van een chronische C. pneumoniae-infectie in de vaatwand is niet bewezen. Twee benaderingen kunnen onderscheiden worden, respectievelijk gebaseerd op antistofbepalingen en op directe detectie door middel van PCR of immunocytochemie. Sero-epidemiologisch onderzoek werd veelal uitgevoerd met de micro-immunofluorescentietest, waarvan het aflezen subjectief en moeilijk te standaardiseren is.7 In de vaatwand werden meestal antigenen, af en toe DNA en slechts zelden vitale bacteriën aangetoond. De gevoeligheid voor het aantonen van C. pneumoniae van de PCR is slechts ongeveer 50% en die van immunocytochemie ongeveer 80%. Het lijkt hier dus meer te gaan om na een infectie achtergebleven C. pneumoniae-antigeen dan om een chronische C. pneumoniae-infectie van de vaatwand. Antibiotica zullen geen invloed hebben op persisterend antigeen.

Duidelijk is dat C. pneumoniae-infecties samenhang vertonen met een aantal belangrijke risicofactoren voor hart- en vaatziekten, te weten roken van sigaretten, lipideprofiel en ontstekingsparameters, maar de interactie tussen deze risicofactoren en C. pneumoniae-infecties is onvoldoende bestudeerd. De werkelijke bijdrage van infecties aan atherosclerose is nog lang niet duidelijk.

Tilburg, februari 1999,

Terecht stelt Van Deventer dat de variatie in de seropositiviteit voor C. pneumoniae een gevolg is van selectiebias, van het optreden van epidemieën van C. pneumoniae en van het hanteren van verschillende criteria voor seropositiviteit. Toch kan sero-epidemiologisch onderzoek belangijke aanwijzingen verschaffen voor een relatie tussen micro-organisme en ziekte.

Eén van de belangrijke factoren voor seropositiviteit voor C. pneumoniae is de leeftijd van de onderzochte populatie. Onderzoeken hebben aangetoond dat de seropositiviteit rond de schoolgaande leeftijd begint en daarna snel toeneemt tot de leeftijd van 15 jaar. Vervolgens vindt een langzame stijging van de seropositiviteit plaats gedurende het hele leven.1 De meeste infecties op volwassen leeftijd zijn waarschijnlijk reïnfecties en er zijn aanwijzingen dat een deel van de populatie drager is van C. pneumoniae in de luchtwegen.2

Om een mogelijke sero-epidemiologische relatie tussen C. pneumoniae en atherosclerose in de Nederlandse populatie te onderzoeken, hebben wij recentelijk met een micro-immunofluorescentie(MIF-)test de IgG-antistoffen tegen C. pneumoniae in de sera van 101 patiënten met coronairlijden en 79 gezonde controlepersonen bepaald. De gebruikte MIF-test meet de IgG-antistoffen tegen het C. pneumoniae-‘major outer membrane protein’. Een IgG-titer ≥ 1 : 16 werd als positief beschouwd. De patiëntengroep (85 mannen en 16 vrouwen, gemiddelde leeftijd 64 (SD: 8) jaar) bestond uit patiënten met een indicatie voor coronaire bypasschirurgie en de controlegroep (72 mannen en 7 vrouwen, gemiddelde leeftijd 67 (8) jaar) uit gezonde vrijwilligers. Wij vonden in beide groepen een hoge seropositiviteit voor C. pneumoniae, 91% (92/101) in de patiënten- en 81% (64/79) in de controlegroep (p = 0,05). De oddsratio voor de relatie tussen seropositiviteit en coronairlijden was 2,4 (95%-betrouwbaarheidsinterval: 1-6).

Onze resultaten suggereren dat er een samenhang bestaat tussen chronische C. pneumoniae-infectie en coronairlijden en zijn in overeenstemming met de bevindingen van eerdere onderzoeken.3 Uit onze data blijkt ook dat chronische C. pneumoniae-infectie een relatief risico heeft voor de ontwikkeling van coronairlijden dat vergelijkbaar is met het roken van sigaretten. Echter, gezien de hoge seropositiviteit voor C. pneumoniae heeft deze geen voorspellende waarde op individueel niveau. Om de hypothese dat er een causale relatie bestaat tussen chronische C. pneumoniae-infectie en atherosclerose te onderzoeken, zijn goed opgezette klinische onderzoeken vereist, waarbij men niet alleen het klinische effect van antibiotica moet meten, maar ook het effect op het micro-organisme in het bloed en in de vaatwand (eradicatie).4

Haarlem, maart 1999,

De reacties van Tjhie en Bruggeman en van Ossewaarde op mijn artikel bevatten twee belangrijke argumenten: (a) er is niet aangetoond dat C. pneumoniae bij de mens een chronische vaatwandinfectie veroorzaakt; (b) de verschillende tests om C. pneumoniae aan te tonen, hebben een verschillende gevoeligheid. Het is ook mijn mening dat de relatie van C. pneumoniae en atherosclerose complex is en waarschijnlijk niet direct kan worden verklaard door een chronische vaatwandinfectie. In dit verband zijn twee recente observaties van belang. In de eerste plaats wordt in het diermodel de immunologische reactie tijdens infectie met C. pneumoniae in belangrijke mate bepaald door eigenschappen van het immuunapparaat van de gastheer.1 Verschillende cytokinen spelen hierbij een inflammatoire of beschermende rol. Een belangrijke bevinding was dat interferon-γ-deficiënte muizen een sterk gestoorde afweer tegen C. pneumoniae-infectie hebben, in de aanwezigheid van een normale humorale respons (vorming van specifieke antistoffen). Deze bevinding kan verklaren waarom de relatie tussen antistoftiters en atherosclerose complex kan zijn. De persisterende inflammatoire reactie na infectie door C. pneumoniae is waarschijnlijk niet uitsluitend het gevolg van de infectie. Bepaalde Chlamydia-peptiden vertonen een sterke homologie met de zware keten van hartspier-γ-myosine, en bij de muis veroorzaakt injectie van deze peptiden als gevolg van deze antigene ‘mimicry’ activering van specifieke anti-α-myosine-T- en -B-lymfocytreacties.2 Hierdoor ontstaat een perivasculaire ontsteking in het hart, die gepaard gaat met afsluiting van de coronairarteriën. Op grond van deze bevindingen kan de hypothese worden gedestilleerd dat het mogelijk is dat C. pneumoniae-infecties bij sommige individuen een immunologische respons veroorzaken, die berust op antigene mimicry. Tegen deze achtergrond is het mogelijk, en zelfs waarschijnlijk, dat er in de fase van klinisch manifeste ontsteking in de vaatwandlaesies geen levende organismen meer aantoonbaar zijn.