CBO-richtlijn 'Diepveneuze trombose en longembolie'; herziening van eerdere richtlijnen

Groningen, oktober 2001,

De sterftecijfers waaraan Marsman en Peters refereren berusten op een meta-analyse uit 1993. Deze meta-analyse is sinds 1993 verder verfijnd en ook een aantal aannamen is veranderd. Zo is bij de consensus van 1993 uitgegaan van een sterfte bij pulmonalisangiografie van 0,2%. De sterftecijfers die Marsman en Peters aangaven, zijn echter de som van de sterfte bij het natuurlijk beloop, bij de antistollingstherapie en bij de pulmonalisangiografie. Inmiddels is gebleken dat de sterfte bij pulmonalisangiografie aanzienlijk lager is dan 0,2%. Een prospectieve studie met circa 1000 patiënten in Nederland liet geen sterfte zien. Daarom is in de aannamen voor de consensusstrategie-2000 dit getal verder naar beneden bijgesteld en is een sterfte ten gevolge van pulmonalisangiografie van 0,1% aangenomen, wat onzes inziens nog te hoog is. Met deze aanname van 0,1% sterfte voor pulmonalisangiografie evenwel zijn alle strategieën die pulmonalisangiografie als eindstap in hun diagnostische plan gebruiken verreweg de beste, zowel wat de kosten als wat de sterfte betreft (consensus-2000). De juiste diagnose maakt zowel het getal van de onterecht behandelde patiënten als het getal van de onterecht niet behandelde patiënten het laagst, waardoor de sterfte het laagst wordt. De sterftecijfers die zijn opgenomen in de tabel bij ons vorige antwoord in het Tijdschrift zijn gebaseerd op de consensusbijeenkomst over diepveneuze trombose en longembolie van vrijdag 11 december 1998 (http://www.cbo.nl/richtlijnen/pdf/dvtrombose.pdf).

Tenslotte dient opgemerkt te worden dat deze analyse ook verfijnd is wat betreft de ernst van de longembolie; er werd namelijk ook voor de ‘segmentale’ en ‘subsegmentale’ sterfte gedifferentieerd. In de consensuspublicaties kunnen ook tabellen gevonden worden waarin de sterfte en kosteneffectiviteit worden uitgedrukt in gewonnen levensjaren, ten opzichte van het natuurlijke beloop van longembolieën. Het ontbreken van enige sterfte bij de pulmonalisangiografie, terwijl in de analysen nog is uitgegaan van een sterfte van 0,1%, rechtvaardigt de feitelijke toepassing van de strategieën met pulmonalisangiografie des te meer. Wij willen Marsman en Peters toegeven dat wanneer men niet grondig de meta-analysen bestudeert, het inderdaad mogelijk is dat de samenstelling van de sterftecijfers aan de aandacht ontsnapt.

Gezien het voorgaande denken wij inderdaad dat het niet volgen van de richtlijn, in een eventuele juridische procedure moeilijk te verdedigen zal zijn.

Antwerpen, België, september 2001,

De recente discussie over de CBO-richtlijn ‘Diepveneuze trombose en longembolie’ in het Tijdschrift (2001:1573-4) gaat voorbij aan de recent verworven inzichten in de diagnostiek bij poliklinische patiënten bij wie een longembolie wordt vermoed. Berghout et al. verrichtten een prospectieve diagnostische studie bij 250 opeenvolgende patiënten bij wie een longembolie werd vermoed, ter actieve implementatie van de Nederlandse consensus ‘Longembolie’.1 Eenderde van de patiënten met een ‘niet-diagnostische’ ventilatie-perfusie(VP-)scan en een negatieve uitslag van echografie werd op grond van geringe klinische waarschijnlijkheid van longembolie en/of omdat er een alternatieve diagnose werd gesteld, niet verwezen voor pulmonalisangiografie en kreeg geen antistollingsbehandeling. Dit diagnostische beleid van het combineren van een klinische score en een niet-invasieve diagnostiek voor het uitsluiten van longembolie is veilig.2-4

Optimale diagnostiek voor longembolie bestaat uit het uitsluiten van longembolie met een negatief voorspellende waarde van > 99% en het aantonen van longembolie met een positief voorspellende waarde van > 95%. Pulmonalisangiografie geldt als de gouden standaard voor het aantonen en uitsluiten van segmentale longembolie (2001:1573-4).1 2 Echter, de overeenkomst tussen waarnemers van een angiografische subsegmentale longembolie is slechts 60%.5 Bovendien is een geïsoleerde subsegmentale longembolie klinisch waarschijnlijk niet relevant en zou antistollingsbehandeling achterwege kunnen blijven. Met 2 niet-invasieve diagnostische tests kan men met zekerheid een klinisch relevante longembolie uitsluiten: een negatieve uitslag van de ELISA-VIDAS-D-dimeertest en een normale perfusiescan.1-4

De positief voorspellende waarde voor longembolie van een ‘high-probability’-scan ten opzichte van pulmonalisangiografie is 88%.2 Bij een niet-diagnostische VP-scan is de prevalentie van longembolie 20-25% en blijft de aard van een onderliggende alternatieve diagnose onbekend.2-4 De positief voorspellende waarde van een spiraal-CT voor longembolie is 90-95%.5 6 De spiraal-CT toont vrijwel alle klinisch relevante longembolieën aan en geeft in 25 tot 46% van de gevallen een alternatieve diagnose bij patiënten met een niet-diagnostische of een high-probability-VP-scan.5 Na een negatieve uitslag van spiraal-CT en van echografie is de kans op het alsnog ontstaan van veneuze trombo-embolische complicaties ongeveer 1% of minder.5 De combinatie van een lage klinische score en een negatieve uitslag van spiraal-CT en van echografie sluit met een zeer grote mate van zekerheid (> 99%) een klinisch relevante longembolie uit. Symptomatische patiënten met een matige of hoge score voor longembolie, een negatieve uitslag van spiraal-CT of een niet-diagnostische spiraal-CT en een negatieve uitslag van echografie komen in aanmerking voor een VP-scan of pulmonalisangiografie (figuur). Hiermede kan de noodzaak tot het verrichten van een pulmonalisangiografie worden teruggebracht tot een minimum van vrijwel nul tot slechts enkele procenten.

Groningen, november 2001,

Collegae Michiels en Pattynama stellen dat de discussie over de CBO-richtlijn ‘Diepveneuze trombose en longembolie’ aan de recent verworven inzichten in de diagnostiek bij poliklinische patiënten zou voorbijgaan. Hun argument is dat men op basis van 2 niet-invasieve diagnostische tests (een negatieve uitslag van de ELISA-VIDAS-D-dimeertest en een normale perfusiescan) met zekerheid een klinisch relevante longembolie kan uitsluiten, en dat daarmee de noodzaak tot het verrichten van een pulmonalisangiografie wordt teruggebracht tot maximaal enkele procenten. Wat betreft de perfusielongscan is dit juist en dit is volledig verdisconteerd in de CBO-richtlijn. Immers, er bestaan goede studies van de klinische uitkomst die aantonen dat behandeling met anticoagulantia veilig kan worden nagelaten bij een normale perfusiescan.1

De bewering van Michiels en Pattynama dat pulmonalisangiografie slechts als gouden standaard zou gelden voor het aantonen en uitsluiten van segmentale longembolie is niet te plaatsen omdat er in de door hen aangehaalde publicaties geen onderscheid gemaakt wordt tussen segmentale en subsegmentale longembolie. Dat pulmonalisangiografie slechts geschikt zou zijn voor het uitsluiten van segmentale longembolie is een persoonlijke interpretatie die vermoedelijk gebaseerd is op 2 studies waarin gevonden werd dat de overeenkomst tussen waarnemers van een subsegmentale embolie rond 70% bedroeg.2 3 Hierbij zij opgemerkt dat er in deze studies respectievelijk slechts 5 en 22 patiënten met een subsegmentale longembolie voorkwamen.

Wij hebben recentelijk aangetoond dat een negatieve uitslag van de VIDAS-D-dimeertest een nauwkeurigheid (negatief voorspellende waarde) heeft van weliswaar 99% voor segmentale longembolie, maar van slechts 94% voor subsegmentale longembolie.4 5 Bij het gebruik van de latextest Tinaquant werden dezelfde percentages gevonden.6 Het gebrek van eerdere studies (als geciteerd door Michiels en Pattynama) is dat de referentiemethode een compilatie van klinische data en niet-invasieve diagnostische tests is in plaats van een echte gouden standaard en dat er geen onderscheid wordt gemaakt tussen segmentale en subsegmentale longembolie. De bewering van Michiels en Pattynama dat een geïsoleerde subsegmentale longembolie klinisch waarschijnlijk niet relevant is, is niet onderbouwd. Gezien het voorgaande zal het duidelijk zijn dat met de genoemde niet-invasieve diagnostische test (een negatieve uitslag van de D-dimeertest) klinisch relevante longembolie niet met zekerheid uitgesloten kan worden.

Samenvattend: de stelling dat de CBO-richtlijn ‘Diepveneuze trombose en longembolie’ uit 1999 niet haalbaar zou zijn, strookt niet met het feit dat in academische en perifere ziekenhuizen de richtlijn momenteel toegepast wordt. Natuurlijk is het zo dat technieken worden verbeterd en dat de hooggespannen verwachtingen die Michiels en Pattynama ten aanzien van de tweedegeneratie-‘multislice’-CT koesteren, zouden kunnen uitkomen; dit zou in de toekomst tot een nieuwe richtlijn ‘Longembolie’ kunnen leiden. Met de gegevens en studies die thans beschikbaar zijn, is deze conclusie echter niet mogelijk en niet verantwoord:

- Pulmonalisangiografie is en blijft de gouden standaard voor longembolie zolang er geen alternatieve standaard gevalideerd is.

- Kwantitatieve D-dimeertests als VIDAS en Tinaquant zijn alleen geschikt voor het uitsluiten van segmentale longembolie.

- Prospectieve studies waarbij onderscheid gemaakt wordt tussen subsegmentale en segmentale (of nog grotere) embolie zijn nodig om te toetsen of een geïsoleerde subsegmentale longembolie klinisch al of niet relevant is.

Het voorgaande betekent dat de voorgestelde beslisboom onverantwoord is en kan leiden tot sterfte en morbiditeit die vermeden hadden kunnen worden.

Blaricum, oktober 2001,

De ‘nieuwe niet-invasieve diagnostische strategie voor longembolie’ van Michiels en Pattynama maakt gebruik van de volgende diagnostische technieken: D-dimeertest, spiraal-CT, echografie van de beenvaten en ventilatie-perfusie(VP-)scan en/of pulmonalisangiografie. Nieuw is wellicht het toepassen van een zogenaamde klinische score. Echter, reeds in 1996 was Pattynama coauteur van een uitgebreide kosteneffectiviteitsstudie waarin diverse combinaties van deze technieken geëvalueerd werden.1 Bij de strategie bestaande uit echografie van de beenvaten, D-dimeertest en spiraal-CT bedroeg de sterfte 0,72%. Bij 4 diagnostische strategieën waarin pulmonalisangiografie gecombineerd werd met een VP-scan en/of echografie van de beenvaten en eventueel een D-dimeertest bedroeg de sterfte (van laag naar hoog) 0,82%, 0,93%, 0,94% en 1,00%. De keuze van Michiels en Pattynama in hun ‘nieuwe strategie’ wordt dus volledig ondersteund door deze ‘oude’ cijfers. De noodzaak van pulmonalisangiografie kan (en kon) inderdaad tot (vrijwel) nul worden teruggebracht. Immers, op grond van genoemde oude cijfers werd reeds geconcludeerd dat ‘[. . .] vervangen van conventionele angiografie door spiraal-CT-angiografie waarschijnlijk zal leiden tot vermindering van de sterfte en toename van de kosteneffectiviteit bij de diagnostiek van longembolie’.1 In de toekomst, wanneer meer ziekenhuizen over ‘multislice’-spiraal-CT2 zullen beschikken (in 1996 bestond alleen ‘singleslice’-spiraal-CT), zal de effectiviteit van spiraal-CT ongetwijfeld nog verder toenemen.

Zowel deze laatste ontwikkeling als de genoemde cijfers (naar de betreffende publicatie wordt zowel in de CBO-richtlijn als in de bespreking in het Tijdschrift verwezen) zijn bij Oudkerk en Van Beek bekend. Desalniettemin onderschrijven zij, ook in hun recente antwoord in het Tijdschrift (2001:1573-4), de strekking van de CBO-richtlijn: de sterfte wordt zonder toepassing van pulmonalisangiografie onacceptabel hoog.

Ter ondersteuning daarvan vermelden zij nog dat in Nederland pulmonalisangiografie uitgevoerd kan worden zonder sterfte of noemenswaardige morbiditeit. In een enkel Nederlands centrum moge dat wellicht zo zijn, maar een CBO-richtlijn dient toepasbaar te zijn in alle ziekenhuizen. Het lijkt daarom realistischer (en veiliger) om ook grote buitenlandse studies in aanmerking te nemen. Zo vermelden Stein et al.3 een sterfte van 0,5% bij 1111 pulmonalisangiografieën van de welbekende ‘Prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis’(PIOPED)-studie en zij refereren aan een ‘pool’ van 3074 angiografieën uit andere publicaties, waarbij de sterfte 0,3% bedroeg. Overigens verwijzen Oudkerk en Van Beek, wat betreft de sterfte bij ten onrechte behandelde patiënten, ook louter naar buitenlandse studies (gezien de betreffende referenties in dat artikel).

Met hun stelling dat het nalatig is ‘[. . .] om iemand met anticoagulantia te behandelen zonder eerst het uiterste te hebben gedaan om de diagnose “longembolie’' uit te sluiten’ suggereren Oudkerk en Van Beek (gezien de context) dat pulmonalisangiografie diagnostisch zeer betrouwbaar is. Hoewel pulmonalisangiografie geldt als gouden standaard voor longemboliediagnostiek, vermelden Michiels en Pattynama in de voorgaande brief een opvallend lage overeenkomst tussen waarnemers. Zo beoordeelde ook elk van beide ‘(dubbele) beoordelaars’ in het artikel van Stein et al.3 bijna 10% van de angiografieën die de andere beoordelaar als positief had beoordeeld, als negatief. Wat betreft pulmonalisangiografie dient men daarom de term ‘gouden standaard’ met enige reserve te hanteren.

Kort samengevat: volgens ons is de opvatting dat bij longemboliediagnostiek de sterfte zonder toepassing van (conventionele) pulmonalisangiografie onacceptabel hoog zou zijn, nog steeds onhoudbaar.