Causaliteit: over risicofactoren en interventies

De medische praktijk wordt gekenmerkt door causaal redeneren. We denken over oorzaken van ziekte, over effecten van een behandeling. Patiënten in de spreekkamer vragen of hun leefstijl een oorzaak kan zijn van de ziekte. Dokters overwegen een behandeling, omdat deze mogelijk een gunstig effect op het ziektebeloop heeft. Reflectie op causaliteit binnen de medische praktijk is dus reflectie op medisch handelen.

Onderstaand artikel geeft inzicht in het begrip ‘causaliteit’. Vervolgens wordt nader ingegaan op de vraag wat de betekenis van causale claims in wetenschappelijke studies is, en wordt beschreven waarom een causaal effect van een risicofactor op een ziekte niet gelijk is aan het effect van het weghalen van diezelfde risicofactor.

Denken over causaliteit

Om inzicht te geven in het begrip ‘causaliteit’ nemen we ‘roken’ als voorbeeld. Klaas begint op zijn 20e met roken en 23 jaar later krijgt hij een myocardinfarct. Klaas heeft hypertensie en overgewicht. Is roken in dit specifieke geval de oorzaak van het myocardinfarct? Stel dat we de tijd kunnen terugdraaien en dat Klaas op zijn 20e niet begint met roken. Verder blijft zijn leefpatroon hetzelfde. Hij gaat niet, ter compensatie, meer alcohol gebruiken of door een betere longfunctie vaker hardlopen. Hij ontwikkelt eveneens hypertensie en overgewicht. Op zijn 43e krijgt Klaas dit keer geen myocardinfarct. Omdat alle andere factoren gelijk zijn gebleven, weten we dat het roken de oorzaak is van het myocardinfarct bij Klaas.

Het denken in hypothetische situaties (‘Wat zou er zijn gebeurd als Klaas niet had gerookt?’) is kenmerkend voor een filosofische denkrichting die wordt aangeduid met ‘counterfactuals’.1 Binnen deze theorie geldt dat X (roken) dan en slechts dan een oorzaak is van Y (myocardinfarct) wanneer in afwezigheid van X de uitkomst Y niet optreedt ( ‘als Klaas niet had gerookt, dan zou hij geen myocardinfarct hebben gekregen’). 1 van de 2 scenario’s voor het leven van Klaas is hypothetisch (‘counter to fact’); we kunnen de tijd immers niet terugdraaien.2 Het denken in counterfactuals is daarom een raamwerk, maar kan niet in de klinische praktijk worden gebruikt om te bepalen of iets een oorzaak is. Maar het gedachtenexperiment maakt wel duidelijk waar het bij causaliteit om gaat: de basisprognose van Klaas voor een myocardinfarct is in beide situatie hetzelfde, behalve dat Klaas in situatie 1 rookt en in situatie 2 niet. Meer algemeen: de causale claim berust op een gelijke basisprognose (risico op myocardinfarct) en een duidelijk contrast (roken versus niet-roken).

Opgemerkt moet worden dat in het hierboven beschreven voorbeeld een deterministische invulling aan het counterfactual denken wordt gegeven. Met risicofactor X (roken) krijgt Klaas een hartinfarct; in afwezigheid van die risicofactor krijgt hij geen hartinfarct. Het counterfactual-model kan ook worden geformuleerd in probabilistische termen. Als X een oorzaak is van Y, kan dit ook betekenen dat de kans op Y in afwezigheid van X kleiner is dan in aanwezigheid van X.

(On)zichtbaarheid van causaliteit

Causale effecten zijn als zodanig bijna nooit ‘zichtbaar’. We zien niet dat roken longkanker veroorzaakt, we zien niet dat statines myocardinfarcten voorkomen. Slechts in extreme gevallen is een oorzaak direct zichtbaar, bijvoorbeeld wanneer iemand door een vallende steen wordt geraakt en een gat in het hoofd heeft. Omdat causale effecten in de geneeskunde daarnaast niet groot zijn, is ook niet zonder meer herkenbaar dat er sprake is van een patroon. Roken bijvoorbeeld, verhoogt het risico op trombose met ongeveer een factor 2. Aangezien de incidentie van trombose ongeveer 1 op 1000 persoonsjaren is en de aandoening pas na vele jaren optreedt, zal het een dokter niet spontaan opvallen dat rokers vaker trombose hebben. Pas in formele vergelijkingen worden deze verbanden duidelijk. Anderzijds kunnen opvallende incidentele bevindingen, soms wel de aanleiding vormen voor verder onderzoek naar bijvoorbeeld een bijwerking van een medicijn.3

Omdat causale effecten niet waarneembaar zijn en de effecten vaak klein en probabilistisch zijn (wat wil zeggen dat er geen 1-op-1-effect is), wordt gebruik gemaakt van formele vergelijkingen. Rokers hebben een 12 keer hoger risico op longkanker dan niet-rokers. Deze specifieke claim is gebaseerd op een formele vergelijking en is mede geloofwaardig door de consistentie van de bevinding;4 veel studies geven een vergelijkbaar resultaat. Daarnaast is er inmiddels een mechanisme ontrafeld dat de bevinding biologisch plausibel maakt: roken heeft een direct toxisch effect op het p53-tumorsuppressorgen.5 Formele vergelijkingen, consistentie van de bevindingen en de ontdekking van een onderliggend mechanisme geven gezamenlijk de causale claim bewijskracht. Vermeende mechanismen en studieresultaten zitten echter niet altijd op een lijn. Het proces van waarheidsvinding zal dan bestaan in nieuwe aanvullende studies of het zoeken naar nieuwe verklaringen.6

Causale claims: denken in contrasten

‘Roken is dodelijk’ staat met grote letters op pakjes sigaretten. De tekst suggereert een oorzakelijk verband tussen roken en sterfte, maar de precieze betekenis van de stelling ‘roken is dodelijk’ is onduidelijk. De directste interpretatie van deze tekst, namelijk ‘alle mensen die roken, sterven ten gevolge van roken’, is onwaar. Het ligt meer voor de hand dat bedoeld is dat rokers korter leven dan niet rokers, of dat mensen die stoppen met roken langer leven dan mensen die blijven roken. Dergelijke interpretaties gebruiken een contrast (rokers versus niet-rokers) om een causale claim te onderbouwen. Maar binnen een anders gekozen contrast (rokers versus gebruikers van harddrugs) zal de claim niet waar zijn.

Het denken in contrasten is fundamenteel binnen medisch-wetenschappelijk onderzoek. Willen we weten of een risicofactor als roken of alcohol drinken een ziekte veroorzaakt, dan vragen we ons af of de ziekte ontstaan zou zijn in afwezigheid van de risicofactor. Maar omdat de ‘counterfactual’-situatie hypothetisch is, maakt medisch onderzoek veelal gebruik van een controlegroep. De controlegroep dient om het vóórkomen van de uitkomst te schatten als de interventie of risicofactor ontbreekt. De keuze van de controlegroep kan verschillen (algemene bevolking, placebogroep in een trial, dezelfde mensen op een ander tijdstip zoals in een ‘case-cross-overdesign’), de functie blijft hetzelfde: het bepalen van een contrast. De vraag of statinegebruik leidt tot minder trombose kan worden onderzocht door een groep statinegebruikers te vergelijken met een controlegroep met mensen die geen statine gebruiken. De vraag of roken leidt tot trombose heeft zijn basis ook in een contrast: rokers versus niet-rokers. Het gekozen contrast geeft daarmee invulling aan de causale claim; de vergelijkbaarheid van prognose is de belangrijkste assumptie.

Vergelijkbaarheid van prognose

Gerandomiseerde studies hebben het voordeel dat het gekozen contrast en daarmee de causale claim vaak duidelijk is. In een recente gerandomiseerde studie werd gevonden dat acetylsalicylzuur het risico op recidieftrombose verlaagt in vergelijking met placebo.7 Het contrast in deze studie (acetylsalicylzuur versus placebo) is de basis voor de specifieke causale claim. Maar het geeft tevens aan dat niet is aangetoond dat acetylsalicylzuur beter is dan een statine of een cumarinederivaat in het voorkomen van een recidieftrombose. De tekst ‘dit geneesmiddel voorkomt recidieftrombose’ op alle doosjes acetylsalicylzuur, analoog aan de pakjes sigaretten, zou dus misleidend zijn. Het hangt immers af van het contrast.

In sommige gevallen is een contrast in een gerandomiseerde studie echter niet geheel helder. Dit betreft studies naar interventies die in zichzelf complex zijn. Een voorbeeld is een chirurgische studie waarbij een laparotomische techniek wordt vergeleken met een laparoscopische techniek. Het betreft hier niet alleen een vergelijking van technieken, maar ook een vergelijking van vaardigheden van chirurgen. Een eventueel gevonden effect kan in dergelijke gevallen niet automatisch aan het onderzochte contrast (laparotomische versus laparoscopische techniek) worden toegeschreven.

Een belangrijke voorwaarde voor valide vergelijkend onderzoek is het verkrijgen van groepen met vergelijkbare prognose. Randomisatie is daartoe slechts één middel, en het effect van randomisatie berust op het feit dat verschillen tussen groepen door toeval zijn bepaald. In sommige gevallen, zoals bij genetische factoren, of bij onverwachte en onvoorspelbare bijwerkingen van geneesmiddelen, worden verschillen tussen groepen ook primair door toeval bepaald. In deze situaties verwacht je ook vergelijkbaarheid. Zo verwacht je dat in een genetisch min of meer homogene bevolking vrouwen met een mutatie in het BRCA1-gen verder vergelijkbaar zijn met niet-draagsters. In andere woorden: behalve de genmutatie zijn de risicofactoren voor borstkanker voor beide groepen (draagsters en niet-draagsters) vergelijkbaar. Ook verwacht je dat jonge gezonde vrouwen die één bepaalde soort contraceptieve pil voorgeschreven krijgen, niet verschillen van jonge gezonde vrouwen die een andere pil voorgeschreven krijgen. De keuze voor een specifieke pil is daarmee onafhankelijk van het risico op trombose.8

Effect van interventies

Het risico op een recidieftrombose bij gebruik van acetylsalicylzuur is 45% lager dan bij een placebo.7 In dit geval is het contrast helder (acetylsalicylzuur versus placebo) en is het causale effect gelijk aan het effect van de interventie. Maar causale effecten zijn niet altijd synoniem met het causale effect van een interventie.

Zo hebben rokers een 3 keer grotere kans op een myocardinfarct dan niet-rokers.9 Dergelijke causale claims kunnen de basis vormen voor (maatschappelijk) beleid. Het achterliggende idee is dat als we een risicofactor (roken) voor een ziekte (myocardinfarct) verwijderen, het risico op de ziekte normaliseert (gelijk wordt aan het risico bij de niet-rokers). Dit is niet zonder meer waar, en hangt af van de vraag wanneer en bij wie de risicofactor wordt verwijderd. Stel dat we mensen willen laten stoppen met roken om hun kans op een myocardinfarct te verlagen. Wanneer een 85-jarige al 70 jaar heeft gerookt, dan zal het stoppen met roken het risico op een myocardinfarct niet tot nauwelijks beïnvloeden. Maar voor mensen die korter hebben gerookt, geldt dat het risico mogelijk ook niet helemaal zal normaliseren. Dit betekent dat het effect behorend bij een causale claim (een relatief risico van 3 voor het effect van roken op myocardinfarct) niet zonder meer gelijk is aan het effect van een interventie op de risicofactor.

Maar geven effectschatters uit studies naar risicofactoren dan geen goed beeld van het effect van preventie? Als roken de mortaliteit verhoogt, is het dan niet zo dat preventie van roken leidt tot normalisatie van de mortaliteit bij de potentiële rokers? Stel dat het lukt om de ultieme interventie in te voeren, middels een van overheidswege opgelegd verbod op verkoop en invoer van sigaretten. Het effect van de interventie is gegarandeerd door invoering van gevangenisstraf voor sigaretbezit. Het mortaliteitsrisico in de groep met potentiële rokers zal identiek worden aan de mortaliteit in de niet-rokers onder een voorwaarde, namelijk dat de prognose voor de uitkomst (mortaliteit) identiek is in de te vergelijken groepen (niet-rokers en potentiële rokers). Niet alleen aan het begin van een studie, maar ook tijdens follow-up. Wanneer de potentie tot roken een uiting is van een onderliggend verslavingsrisico (bijvoorbeeld aan alcohol), dan ligt het voor de hand dat aan deze aanname niet is voldaan. Dus zelfs voor preventie geldt dat het effect niet zonder meer af te leiden is uit het effect van een risicofactor op een uitkomst. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het feit dat in een grote gerandomiseerde studie naar het effect van een stoppen-met-rokenprogramma met adequate follow-up geen duidelijk effect op cardiovasculaire mortaliteit werd aangetoond.10 Dit ondanks het feit dat in de groep met een speciale stop-met-rokenstrategie beduidend meer mensen met roken stopten dan in de controlegroep.

Causale claims zonder duidelijke interventies

Een tweede probleem dat een rol speelt bij de vertaling van causale effecten naar effecten van interventies is dat een risicofactor niet altijd makkelijk in een interventie kan worden vertaald. Risicofactoren als roken, asbest of snoep zijn relatief makkelijk in interventies te vertalen: stoppen met roken, het asbest weghalen of minder snoepen. Maar dat geldt niet voor factoren als geslacht, ras en ook obesitas.

Obesitas is een risicofactor voor veel uitkomsten, onder andere mortaliteit. Maar hoe kunnen we een beleid formuleren dat aan obesitas gerelateerde uitkomsten tegengaat? Er zijn niet alleen veel verschillende oorzaken van obesitas, zoals weinig sporten, hypothyreoïdie en een laag basaalmetabolisme, maar ook veel verschillende interventies die tot afvallen kunnen leiden. Van sommige interventies is het evident dat ze op zich geen gezondheidswinst zullen brengen (bijvoorbeeld liposuctie, starten met roken). Andere interventies komen meer in aanmerking (bijvoorbeeld dieet, sporten, maagverkleining). Dit betekent dat voor causale claims over obesitas het causale effect niet zonder meer identiek is aan het effect van een interventie maar dat ook het causale contrast (obesitas versus non-obesitas) geen directe vertaling heeft in een interventie.11

Tot slot

Causaliteit is de basis voor het klinisch redeneren en het doel van wetenschappelijk onderzoek. Helder denken over causaliteit is een voorwaarde voor het formuleren van goed medisch beleid, zowel op niveau van de individuele patiënt, als op bevolkingsniveau. Welke causale claim wordt in studies onderzocht? En kan uit een causaal effect het effect van een interventie worden afgeleid? Dit zijn vragen die artsen zich steeds moeten stellen bij het interpreteren van onderzoek en bij het medisch handelen.

Leerpunten

• Het denken in contrasten, bijvoorbeeld roken versus niet-roken, is fundamenteel voor causaal redeneren in de geneeskunde.

• Het gekozen contrast bepaalt de inhoud van de causale claim; daarbij is de belangrijkste aanname dat de prognose van groepen, bijvoorbeeld de interventiegroep en de controlegroep, vergelijkbaar is.

• Causale effecten zijn niet altijd synoniem met het causale effect van een interventie.