Borstkanker en hormoongebruik rond de menopauze

Amsterdam, maart 2004,

Vandenbroucke et al. bespraken vorig jaar de ‘Million women study’ (MWS) in dit tijdschrift (2003:1829-34). De MWS-onderzoekers analyseerden de gegevens van rond 1 miljoen Engelse vrouwen van 50 tot 64 jaar die deelnamen aan het landelijke screeningsonderzoek naar borstkanker. Zij vonden een sterk verhoogd relatief risico (RR) op borstkanker bij gebruik van alleen oestrogeen (RR: 1,30; 95%-BI: 1,21-1,40), bij gebruik van gecombineerd oestrogeen-progestageen (RR: 2,00; 95%-BI: 1,88-2,12) en bij tibolongebruik (RR: 1,45; 95%-BI: 1,25-1,68).1

De bevindingen bij de MWS wijken sterk af van resultaten die recent zijn verkregen in grote, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials. Desondanks veroorzaakte de MWS onzekerheid bij medici en paniek bij het publiek. Hiertoe werd in belangrijke mate bijgedragen door enkele huisartsen die zich geruime tijd genegeerd hadden gevoeld door menopauze-experts en meenden dat die laatsten de risico's van hormoontherapie veronachtzaamd hadden. Enkele juristen, de media en zelfs zorgverzekeraars, met ieder geheel eigen belangen, droegen vervolgens hun steentje bij, waarop zelfs overheidsinstanties en medisch-ethische toetsingscommissies gingen twijfelen aan de veiligheid van hormoontherapie bij vrouwen in de overgang, en – erger nog – aan de aanvaardbaarheid van gerandomiseerd onderzoek op dit gebied.

De MWS was zeker een groot onderzoek, waardoor men het idee zou kunnen krijgen dat de paniek die ze veroorzaakte gerechtvaardigd is. Echter, grote aantallen kunnen tekortkomingen in de onderzoeksopzet niet compenseren. Doordat de MWS was opgezet als een niet-gerandomiseerd, deels retrospectief cohortonderzoek, stond deze studie bloot aan diverse vormen van bias die inherent zijn aan observationeel onderzoek. De MWS leed vrijwel zeker onder verschillende vormen van bias.

Vrouwen die zich, terecht of onterecht, zorgen maken over hun borstkankerrisico waren oververtegenwoordigd in de studiepopulatie, die bovendien 55% meer vrouwen met borstkanker in de voorgeschiedenis bevatte dan de groep non-responders. De deelneemsters aan de MWS hadden als groep een 33% hogere borstkankerincidentie dan de algemene populatie van Engelse vrouwen tussen 50 en 64 jaar (332 versus 253 gevallen per 100.000 vrouwjaren). Er is dus sprake van selectiebias.

Ook detectiebias kan een rol hebben gespeeld. Hormoongebruiksters maken meer gebruik van gezondheidszorgvoorzieningen, met frequentere controles, waaronder ook borstonderzoek. Hierdoor kan borstkanker eerder ontdekt worden. Juist bij de zeer korte follow-upduur in de MWS kan dit een vertekend beeld hebben gegeven.

Verder lijkt allocatiebias een voor de hand liggend probleem in de MWS. Van tibolon is bekend dat het minder aanleiding geeft tot pijnlijke borsten en toename van mammografische densiteit. Het is waarschijnlijk dat dit middel daarom vaker werd voorgeschreven aan vrouwen met problemen van de borsten.

Wanneer de MWS wordt vergeleken met andere studies valt direct op dat er veel hogere RR's werden gevonden.2 De Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer verrichtte een reanalyse die een veelvoud aan borstkankerpatiënten betrof,3 en rapporteerde voor minder dan 5 jaar gebruik van alleen oestrogeen geen verhoogd risico (RR: 0,99) en voor gecombineerd oestrogeen-progestageengebruik een licht verhoogd risico (RR: 1,15). Dit werd bevestigd door gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials als de ‘Heart and estrogen/progestin replacement study’ (HERS) en de ‘Women's health initiative’(WHI)-studie, waarin respectievelijk een RR van 1,27 (95%-BI: 0,84-1,94) na 6,8 jaar en van 1,24 (95%-BI: 1,01-1,54) na 5,2 jaar continu gebruik van gecombineerd oestrogeen-progestageen werden gevonden, waarden die veel lager zijn dan het in de MWS gerapporteerde RR.2 Zeer recent is bekendgemaakt dat in de WHI-trial geen verhoogd risico is gevonden na 7 jaar gebruik van alleen oestrogeen, terwijl de MWS een RR van 1,30 rapporteerde. Deze gerandomiseerde, gecontroleerde studies hebben een grotere bewijskracht en tonen dus evident lagere risico's dan de MWS, en dan pas na 5 of meer jaren hormoongebruik; deze bevindingen worden bevestigd door verschillende grote observationele studies.2 In de MWS bleek reeds binnen 1 jaar hormoongebruik het risico significant verhoogd en 1 jaar na staken van het gebruik was het risico weer grotendeels verdwenen.

Er kan geconcludeerd worden dat in de MWS het risico op invasieve borstkanker ernstig is overschat. Dat het risico op borstkanker reeds in het eerste jaar van hormoongebruik significant omhooggaat, lijkt biologisch niet plausibel. De vertekening kan eenvoudig worden verklaard door de tekortkomingen in de onderzoeksopzet, welke niet gecompenseerd kunnen worden door de zeer grote studiepopulatie. Achteraf kan men daarom slechts vaststellen dat de overhaaste en onzorgvuldige wijze waarop enkelen met de resultaten van de MWS onrust en paniek hebben gezaaid onder leken en medici, te betreuren is. Mogelijk werd daardoor meer schade aangericht dan door de behandeling zelf, die terecht onderwerp van discussie is.

Amsterdam, maart 2004,

Er zijn inderdaad enige methodologische problemen met de MWS,1 alleen verschillen die merendeels van de punten die Van der Mooren en Kenemans aangeven. In tegenstelling tot wat zij suggereren, werden borstkankerpatiënten bij aanvang van de studie uitgesloten. Verder is in een prospectief onderzoek een eventueel hogere incidentie van de ziekte of een eventueel ruimer gebruik van hormoonsuppletietherapie in de cohort geen probleem, zolang deze twee maar onafhankelijk zijn.

Er kan wél bias optreden als bijvoorbeeld van de vrouwen die een knobbeltje in de borst hadden, de groep die hormoonsuppletietherapie gebruikte vaker meedeed. Op die manier kan preferentieel een groep met hormoonsuppletietherapie en een hoger borstkankerrisico zijn geselecteerd, iets wat niet geheel kan worden uitgesloten.2

De gesuggereerde detectiebias – een eerdere diagnose door frequentere screening – lijkt geen rol te spelen; in de MWS was immers ook de sterfte onder hormoongebruiksters verhoogd. Misschien laten hormoongebruiksters zich wel vaker screenen, maar hormoonsuppletietherapie bemoeilijkt de interpretatie van het mammogram; het is dus vaker niet goed te beoordelen. Ook in de WHI-trial, de eerste trial aangaande hormoonsuppletietherapie met standaardscreening in de follow-upperiode, werden de tumoren van hormoonsuppletiegebruiksters juist in een later stadium gevonden.3

Over tibolon in verband met borstkanker is nog weinig bekend en een allocatiebias kan daarom niet worden uitgesloten. Erg waarschijnlijk lijkt die echter niet, omdat er ook voor de groep vrouwen die uitsluitend tibolon hadden gebruikt (dus zonder de vrouwen die, mogelijk door klachten tijdens ander hormoongebruik, op tibolon waren overgestapt) een 48% hoger risico werd gevonden. Ook kwam onder tibolongebruiksters en vrouwen die een andere hormoonsuppletietherapie kregen, een goedaardige borstaandoening in de voorgeschiedenis evenveel voor.

Kortom, de MWS moet inderdaad kritisch bekeken worden, maar de punten die Van der Mooren en Kenemans hebben aangevoerd spelen hierbij nauwelijks een rol. Overigens kunnen we ook veel leren van de MWS, bijvoorbeeld dat er geen aanwijzingen voor zijn dat de verschillende oestrogenen of progestagenen die in hormoonsuppletietherapie worden gebruikt een afwijkend effect hebben. Hetzelfde werd in de Oxford-heranalyse van een groot aantal observationele studies gevonden.4 Daarmee wint de WHI-trial, waarin uiteraard slechts één preparaat kon worden getest, aan waarde.5 Volgens de uitkomsten van deze studie veroorzaakt de combinatietherapie, dé huidige standaardhormoontherapie voor vrouwen met een uterus, onder 1000 gebruiksters jaarlijks 3 extra gevallen van hart- en vaatziekte, beroerte, longembolie of borstkanker, tegen 1 geval minder van colonkanker of heupfractuur.

Ondanks dit alles zijn Van der Mooren en Kenemans kennelijk van mening dat vrouwen die – vaak onnodig lang6 – hormoonsuppletie gebruiken, niet ongerust gemaakt mogen worden over deze bijwerkingen. De duizenden vrouwen die in Nederland door hormoonsuppletietherapie alleen al borstkanker hebben gekregen en als gevolg daarvan ingrijpende behandelingen hebben ondergaan, zullen hier onzes inziens terecht anders over denken.

Utrecht, april 2004,

De Vries en Wallis stellen in hun ingezonden brief (2004:638) over borstkanker en hormoongebruik rond de menopauze een belangrijke kwestie aan de orde. Op basis van de nieuwste gegevens, waaruit blijkt dat ook kortdurend hormoongebruik in de overgangsjaren de kans op borstkanker vergroot, moet opnieuw bezien worden tot welke leeftijd het gebruik van de pil verantwoord is.

De opstellers van de adviezen in de NHG-standaard ‘De overgang’ uit 2001 gaan er nog vanuit dat aan kortdurend hormoongebruik weinig risico's kleven. Daarom leek het verantwoord eveneens te stellen dat de pil veilig tot aan de overgang kan worden gebruikt en ook gebruikt kan worden voor het bestrijden van vasomotorische klachten als tevens anticonceptie gewenst is.

Naar aanleiding van de onderzoeksgegevens van de Women's Health Initiative(WHI)-trial en de ‘Million women study’ is het NHG-standpunt ‘Hormoongebruik in de overgang’ opgesteld (Boukes FS, Groeneveld FPMJ, Assendelft WJJ. NHG-standpunt Hormoongebruik in de overgang. http://nhg.artsennet.nl). Hierin worden huisartsen opgeroepen bij het verstrekken van herhaalrecepten alert te zijn op langdurig hormoongebruik. Vrouwen die ervoor kiezen hormoongebruik voort te zetten, moeten op de hoogte zijn gebracht van de risico's hiervan.

De WHI-trial en de ‘Million women study’ bestuderen weliswaar het risicoverhogend effect van hormoonsubstitutietherapie (HST), maar wij zijn het met De Vries en Wallis eens dat het zeer voor de hand ligt dat de risico's ook voor pilgebruik in de overgang gelden. De NHG-standaard ‘Hormonale anticonceptie’ geeft hier geen uitsluitsel over (zie http://nhg.artsennet.nl). De onderzoeksgegevens die in deze standaard over de pil en borstkanker zijn aangehaald, betreffen 9000 vrouwen tussen 35 en 64 jaar, bij wie geen invloed van de pil op het ontstaan van borstkanker werd gevonden. Dit onderzoek geeft echter geen specifieke gegevens over het borstkankerrisico van vrouwen die in de overgangsleeftijd zijn op het moment van pilgebruik. Wel blijkt dat pilgebruik in het verleden geen verhoogd risico met zich meebrengt.1 Dit is in overeenstemming met de gegevens over HST: het verhoogde risico van HST daalt na staken en is 5 jaar later niet meer meetbaar.

De vraag tot welke leeftijd het gebruik van de pil verantwoord is, is belangrijk. Deze vraag is echter niet gemakkelijk eenduidig te beantwoorden. De huisarts zal dit met de betreffende vrouw moeten bespreken. De voordelen van een betrouwbare en vertrouwde vorm van anticonceptie zullen tegen de nadelen moeten worden afgewogen. Hierbij maakt het feit dat de pil overgangsklachten bestrijdt, waardoor niet duidelijk is of de vrouw de perimenopauze heeft bereikt, de zaak extra gecompliceerd. Dit dilemma zal in de volgende versie van de NHG-standaard ‘De overgang’ ongetwijfeld meer aandacht krijgen.