Borstkanker en hormoongebruik rond de menopauze

Enschede, september 2003,

Vandenbroucke et al. (2003:1829-34) belichten de enige gerandomiseerde placebogecontroleerde trial met mammacarcinoom als primair eindpunt, de ‘Women's health initiative’ (WHI) en vergelijken deze op enkele punten met de ‘Million women study’ (MWS). De relatieve risico's (RR's) worden in de tabellen vertaald naar absolute aantallen. Tot zover kunnen wij ons vinden in dit commentaar, maar niet in de wijze waarop de bevindingen worden vertaald naar de medische praktijk en niet in de uiteindelijke conclusie om bij ernstige en zeer hinderlijke klachten slechts drie maanden hormoonbehandeling te verstrekken.

Hormoonsuppletietherapie is op de eerste plaats bedoeld ter verlichting van overgangsklachten die interfereren met de kwaliteit van leven. De vrouw is zelf zeer goed in staat de afweging te maken of haar klachten zo ernstig zijn dat het starten dan wel continueren van hormoonbehandeling voor een omschreven periode van 6 tot 12 maanden geïndiceerd en gewenst is. Deze afweging kan pas plaatsvinden nadat gedegen informatie is verstrekt. De auteurs spreken niet over de betekenis van de persoonlijke afweging door de vrouw en het belang van informatieverstrekking. Informatieverstrekking wordt gemakkelijk gekleurd door de persoonlijke mening van de arts. De auteurs geven hiervan een voorbeeld door te verwijzen naar de WHI-publicatie waarin geen relevante verbetering in kwaliteit van leven werd aangetoond.1 Echter, nagelaten wordt te vermelden dat slechts 3% van de onderzoekspopulatie last had van matige tot ernstige opvliegers, gezien de gemiddelde leeftijd van 63,2 jaar.

Informeren betekent ook dat risico's in perspectief worden geplaatst. Ook andere risicofactoren voor mammacarcinoom dienen belicht te worden, zoals overgewicht (RR: 1,65; 95%-BI: 1,24-2,19; toename per 1000 vrouwen: 6) en gebruik van dagelijks 3 glazen alcohol (RR: 1,38; 95%-BI: 1,23-1,55; toename per 1000 vrouwen: 3).

Voorkomen moet worden dat met het geven van informatie met twee maten wordt gemeten: preventieve effecten afwijzen op basis van gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (WHI) en risico's suggereren op basis van retrospectief cohortonderzoek (MWS).

Leiden, september 2003,

Collega's Franke et al. zijn het eens met de weergave van de gepubliceerde gegevens, maar kunnen zich niet volledig vinden in de conclusie, met name het beperken van het voorschrift tot een korte tijdsperiode. Zij menen dat een vrouw zelf de afweging kan en moet maken hoelang zij hormoonsuppletie wil gebruiken, nadat zij volledig geïnformeerd is. Dit werpt alle verantwoordelijkheid terug op de patiënt. Een dergelijk voorstel lijkt niet aangewezen voor medicatie die gebonden is aan een voorschrift. Artsen die voorschrijven, doen dat op basis van kennis die gestoeld is op hun opleiding; als voorschrijvers houden zij zich aan risico-batenanalysen, zoals deze hun neerslag vinden in richtlijnen die berusten op gegevens uit onderzoek. De vergelijking met andere risico's uit het dagelijkse leven, zoals overgewicht of alcoholgebruik, gaat dan ook niet op. De beperkte meerwaarde van oestrogenen ter behandeling van overgangsklachten volgt niet alleen uit de afwezigheid van winst in kwaliteit van leven, zoals gevonden in de WHI, maar ook uit het systematische literatuuroverzicht dat wij eveneens aanhaalden, waaruit een placebo-effect van 50% naar voren kwam. In het licht daarvan, en in het licht van de bijwerkingen, wordt het voorschrift het best beperkt tot vrouwen met ernstige en hardnekkige menopauzale klachten, waarbij men na een korte periode nagaat of de klachten terugkeren na het beëindigen van de hormoonsuppletie. Op basis van deze redenering adviseerde de standaard ‘De overgang’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap reeds in 2002 een terughoudend voorschrijfbeleid met een proefstop na 6 maanden (www.stichtinganu.nl/node.php3?nid=306). Waarschijnlijk houdt dit in dat zowel de breedte van de indicatie als de duur van het gebruik veel beperkter kan worden dan op dit ogenblik landelijk gebruikelijk lijkt.

Daarnaast schijnen Franke et al. te impliceren dat wij in ons commentaar met twee maten meten, namelijk met gerandomiseerde gegevens die aantonen dat er geen preventief cardiovasculair effect is, en met ‘retrospectieve gegevens’ over bijwerkingen. Vooreerst is er inderdaad een verschil in de wijze waarop men werking en bijwerking aantoont; aantonen van een bedoelde werking vergt veelal randomisatie, terwijl voor een onvoorspelbare en laattijdige bijwerking randomisatie overbodig is.1 Vervolgens is het in dit specifieke geval zo dat de bijwerking ‘borstkanker’ zowel in het gerandomiseerde als in het observationele onderzoek is gevonden, en wel in dezelfde orde van grootte. Overigens geldt dit voor de meeste bevindingen rond postmenopauzaal oestrogeengebruik. Met uitzondering van de effecten op hart- en vaatziekten en op dementie, komen de andere gevonden effecten en bijwerkingen zeer goed overeen tussen het observationele en het gerandomiseerde onderzoek.2 3

Groningen, oktober 2003,

Met belangstelling lazen wij het commentaar van collegae Vandenbroucke et al. (2003:1829-34). Hoewel dit betrekking heeft op de ‘Million women study’, die handelt over vrouwen in de leeftijd van 50-64 jaar, wordt ook een korte paragraaf gewijd aan andere indicaties, namelijk bij vrouwen die vroegtijdig in de overgang gekomen zijn. Hierin wordt het probleem van hormoonsuppletie voor jonge vrouwen met een BRCA1/2-genmutatie niet besproken wegens schaarste aan gegevens. Hoewel ook wij de beschikbare literatuur hierover schaars vinden, zijn wij van mening dat er over dit onderwerp toch een standpunt dient te worden ingenomen. BRCA1/2-gendraagsters jonger dan 50 jaar en hun behandelaars hebben, juist na de commotie rond de ‘Million women study’, grote behoefte aan een advies over hormoongebruik na profylactische bilaterale salpingo-oöforectomie. Een gerandomiseerde studie hierover ontbreekt en wordt ook niet verwacht.

Het is bekend dat vrouwen die acuut vroegtijdig in de overgang geraken door chemische of chirurgische castratie, vaker en ernstiger vasomotore klachten krijgen met een negatief effect op de kwaliteit van leven.1 Hormonale suppletie kan klachten van opvliegers, nachtelijk zweten, verminderd seksueel functioneren en urogenitale atrofie voorkomen. In eerdere studies werd gevonden dat het risico op borstkanker met ongeveer 50% daalt na profylactische ovariëctomie in de premenopauze, zowel bij mutatiedraagsters als bij vrouwen zonder voorafgaand DNA-onderzoek.2-4 In de patiënt-controlestudie van Rebbeck et al.5 naar de effectiviteit van profylactische ovariëctomie werd een risicoreductie van 53% gevonden op het optreden van borstkanker (hazardratio: 0,47; 95%-BI: 0,29-0,77). In deze studie werd hormoonsuppletie gebruikt door 75,8% van de mutatiedraagsters die een oöforectomie ondergingen en door 21,8% van de vrouwen in de gematchte controlegroep van mutatiedraagsters die geen oöforectomie ondergingen. Zelfs wanneer de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval gehanteerd wordt, vermindert oöforectomie bij BRCA1/2-mutatiedraagsters op premenopauzale leeftijd het risico op borstkanker met 25%, ondanks het gebruik van hormoonsuppletie door 75,8% van hen.5

Hoewel de data beperkt zijn, zullen wij vooralsnog op basis van deze gegevens beslissingen voor de praktijk moeten nemen. Ons inziens komen BRCA1/2-genmutatiedraagsters zonder mammacarcinoom die een profylactische salpingo-oöforectomie ondergaan (doorgaans rond de leeftijd van 35-40 jaar) in aanmerking voor hormonale suppletie tot de leeftijd van 50 jaar. Hun kan verteld worden dat de nadelen zoals bekend geworden uit onder andere de ‘Million women study’ vooralsnog alleen van toepassing zijn voor vrouwen van boven de 50 jaar.

Leiden, december 2003,

In hun ingezonden brief snijden collegae Mourits en Van der Zee een belangrijk probleem aan waarop wij door gebrek aan goede onderzoeksgegevens in ons commentaar niet zijn ingegaan. Wij zijn het niet geheel eens met hun interpretatie van de studie van Rebbeck et al.1 Mourits en Van der Zee benadrukken de halvering van het optreden van borstkanker na ovariëctomie bij BRCA1/2-gendraagsters – ondanks een hoge frequentie van hormoonsuppletie – en menen dat hormoongebruik dus veilig is na profylactische ovariëctomie. Het gaat hier echter om een relatieve halvering ten opzichte van vergelijkbare draagsters van mutaties die geen ovariëctomie ondergingen. In absolute termen blijft het risico op borstkanker na ovariëctomie 21% over een periode van ongeveer 8 jaar, wat veel hoger is dan in de algemene bevolking. Vanuit een strikt causaal standpunt is het niet te achterhalen hoeveel van deze 21% te wijten is aan het basisrisico door het dragerschap, aan hormoonsuppletie of een interactie tussen beide. In principe is het mogelijk dat de risicoreductie voor borstkanker groter zou zijn dan de gevonden halvering bij vrouwen die na de ovariëctomie geen hormonen zouden gebruiken: als een hormonale interventie door ovariëctomie zo'n sterke invloed heeft op het risico op borstkanker bij gendraagsters, ligt het in de rede om te veronderstellen dat andere hormonale invloeden zoals suppletie (dat het niveau van circulerende hormonen gedeeltelijk herstelt) bij de gendraagsters een risicoverhogend effect hebben dat minstens even groot is als dat in de algemene bevolking. Het is overigens onwaarschijnlijk dat het risicoverhogende effect plots optreedt op het 50e levensjaar en daarvóór niet bestaat. Daarbij valt op te merken dat in het onderzoek van Rebbeck et al. het hormoongebruik niet echt grondig is nagegaan en dat de betreffende onderzoekers daar op dit ogenblik nader onderzoek naar verrichten.

Wij realiseren ons dat er bij vrouwen die door ovariëctomie vervroegd in de menopauze komen vaak een duidelijke indicatie voor hormoonsuppletie bestaat. Indien de ingreep verricht is bij draagsters van BRCA1/2 om redenen van risicoreductie, zou ons inziens voorschrijven geen automatisme moeten zijn en is goede voorlichting extra belangrijk. Wat betreft de keuze van het preparaat en de duur van gebruik (tot de leeftijd van 50 jaar of steeds nagaan of er ernstige menopauzale klachten zijn) bestaat er in Nederland geen uniform beleid voor hormoonsuppletie bij deze groep vrouwen, en het is daarom toe te juichen dat er op dit ogenblik ook initiatieven zijn voor een landelijk onderzoek op dit gebied.

Beetsterzwaag, maart 2004,

Het gebruik van hormonen rond de menopauze staat de laatste maanden weer volop in de belangstelling. Zo hebben Vandenbroucke et al. (2003:1829-34) een commentaar geschreven over borstkanker en hormoongebruik rond de menopauze. Het relatieve risico op borstkanker bleek voor recente gebruiksters van combinatiepreparaten 2,00. Auteurs halen Lagro-Janssen et al. aan, die naar aanleiding van de ‘Million women study’ pleiten voor het direct staken van medicatiegebruik en die enkele kanttekeningen plaatsen bij de positie van huisartsen in de discussie rond hormoonsubstitutietherapie (HST).1

Tobi et al. (2003:1853-5) geven aan dat er in de groep vrouwen van 50-54 en 55-59 jaar substantieel orale anticonceptiva (OAC) gebruikt worden. ‘Aangezien de OAC hogere doseringen oestrogeen en progestageen bevatten dan de combinatie-HST-preparaten en daardoor mogelijk meer risico geven op borstkanker en cardiovasculaire aandoeningen, behoeft dit zeker onze aandacht’.

De NHG-standaard ‘De overgang’ stelt dat er in principe geen maximumleeftijd is voor het gebruik van de pil. ‘De huisarts spreekt in overleg met de vrouw af op welke leeftijd zij de pil zal staken en geeft het advies na het staken een andere vorm van anticonceptie te kiezen totdat duidelijk is dat de postmenopauze is ingetreden’.2

De NHG-standaard ‘Hormonale anticonceptie’ van september 2003 stelt dat de aanwijzingen dat de pil het risico op mammacarcinoom iets verhoogt in recent onderzoek niet werden bevestigd.3

De conclusie lijkt duidelijk: er is hoogstens plaats voor kortdurende HST bij overgangsklachten. De vraag tot welke leeftijd het gebruik van OAC in het licht van deze discussie verantwoord is, zien wij niet beantwoord. Tobi et al. geven aan dat een substantieel aantal vrouwen OAC op de leeftijd van 50-54 jaar doorgebruikt. Dat is ook onze ervaring. Als wij de ‘Million women study’ serieus nemen, dan is de stelling dat er in principe geen maximumleeftijd is voor het gebruik van de pil niet langer houdbaar. De verwijzing in de NHG-standaard ‘Hormonale anticonceptie’ naar de NHG-standaard ‘De overgang’ voor het beleid in de overgangsjaren lijkt daarmee ook zijn waarde te verliezen.

Tot welke leeftijd is het gebruik van OAC verantwoord en hoe verantwoord is überhaupt het langdurig gebruik van OAC waar het gaat om het risico van borstkanker? Op die twee vragen zouden wij graag antwoord krijgen.