Bepaling van de nierfunctie volgens de NHG-standaard 'Diabetes mellitus type 2': kans op overschatting van het aantal diabetespatiënten met nierfunctieproblemen

Veldhoven, juni 2007,

Het is niet ons streven geweest een ‘goede vergelijking te vinden tussen de CG en de MDRD’, zoals collega Logtenberg et al. aangeven, maar om hun bruikbaarheid te onderzoeken, gedefinieerd als vergelijkbaar gedrag in patiëntenpopulaties met verschillende gewichtskenmerken. In ongecorrigeerde vorm blijken de formules verschillend gedrag te vertonen; er zijn dan grotere discrepanties bij hogere gewichten. Na toepassing van de ‘BMI-correctieprocedure’ (gebaseerd op logische redenatie en bekrachtigd met behulp van de formule van Salazar-Corcoran) wordt identiek gedrag gevonden, waarbij de CG in alle gewichtscategorieën 5-10% hogere waarden geeft dan de MDRD, zoals ook Logtenberg et al. aangeven.

Wij onderschrijven hun opvatting dat een enzymatische creatininebepaling inderdaad lagere waarden geeft dan een ongecompenseerde jaffé-bepaling, waarop zowel de CG- als de MDRD-afleidingen gestoeld zijn. In ons artikel gaat het echter om de correlatie tussen CG en MDRD. Wij hebben geen vergelijking gemaakt met een ‘gouden standaard’-klaring (gemeten creatinineklaring), dus geen uitspraak gedaan over de juistheid van de formules. Correlaties blijven echter onafhankelijk van de meetmethode identiek (bij gebruik van jaffé-creatininewaarden vindt slechts een kleine verschuiving van datapunten richting de oorsprong plaats). Wij zijn niet uitgebreid ingegaan op de verschillende meetmethoden. De opmerking dat het gebruik van een enzymatische creatinine-assay ‘tot een systematische fout in onze benadering’ zou leiden, is in onze ogen niet valide.

Wij hebben niet beoogd een der formules tot gouden standaard te verheffen, zoals Logtenberg et al. suggereren (‘omdat ook de MDRD geen gouden standaard voor de GFR-bepaling is’). Het feit dat na BMI-correctie de formules zich niet alleen in de verschillende populaties identiek gaan gedragen, maar ook een goede overeenkomst in absolute waarden tonen (figuur 2c), bevestigt dat ze beide dezelfde grootheid benaderen. Of dit exact de GFR is, zou in feite nog bevestigd moeten worden door ze te vergelijken met een goudenstandaard-GFR-meting (of creatinineklaring), waarna desgewenst extra factoren geïntroduceerd zouden kunnen worden, leidend tot een assayspecifieke geoptimaliseerde formule, zoals in referentie 3 bij het ingezonden van Logtenberg et al.

De groep met een BMI > 25 kg/m2 ten gevolge van hoge spiermassa, waarover Logtenberg et al. spreken, is in onze ogen een kleine: het merendeel van de wat fanatiekere sporters en zeker degenen die hun sport niet in extremis beoefenen, zal BMI-waarden < 25 kg/m2 hebben (mits er geen sprake is van bijkomend overgewicht ten gevolge van een hoge vetmassa), waarbij ‘cardiosporten’ zelfs buiten beschouwing gelaten kunnen worden. Het is daarentegen een bekend gegeven dat het aantal obese personen in de populatie sterk aan het toenemen is en ons artikel is primair bedoeld geweest om de CG- dan wel MDRD-bruikbaarheid in deze groep te analyseren. Onderdiagnostiek van (beginnend) nierfunctieverlies in deze groep (bij gebruik van een ongecorrigeerde CG) is in die zin een zorgwekkender probleem dan overdiagnostiek in een veel kleinere populatie gespierde sporters (bij gebruik van de MDRD of BMI-gecorrigeerde CG); bovendien zullen gevonden afwijkingen in de geschatte klaring in deze laatstgenoemde groep nog bevestigd moeten worden met een gemeten klaring.

Bij onze suggestie om eventueel bij BMI’s > 25 kg/m2 twee klaringen te rapporteren staat als toevoeging vermeld deze ‘te voorzien van een opmerking over de meest realistische optie’ (bijvoorbeeld de meest realistische schatting in geval van overgewicht of obesitas (dan wel een relatief hoge spiermassa)). Uiteraard pleiten wij niet voor het zonder enig commentaar standaard rapporteren van meerdere schattingen, wat inderdaad verwarrend zou zijn. In onze ogen zou een dergelijke rapportage – wellicht voornamelijk zinvol bij een routinematige nierfunctiescreening aangevraagd door huisartsen of in een poliklinische setting – juist de nodige verwarring (die het gebruik van schattingsformules dikwijls met zich meebrengt) kunnen voorkómen. Daarnaast delen wij de mening van Logtenberg et al. (en wij beweren onzes inziens niet het tegendeel) om bij het volgen van een individuele patiënt steeds van dezelfde formule gebruik te maken.

Verder vermelden wij op bl. 1021 van ons artikel ‘Men dient zich echter te realiseren dat voor een actuele klaring, bijvoorbeeld voor geneesmiddeldoseringen, de klaring vermenigvuldigd dient te worden met {het lichaamsoppervlak van de patiënt/1,73}’, waaruit blijkt dat wij dezelfde mening zijn toegedaan als Logtenberg et al. over het belang hiervan.

Tenslotte. Het zou onpraktisch zijn om bij een routinematige nierfunctiescreening alle patiënten tevens een 24-uursurine te laten verzamelen. Juist in dergelijke gevallen geldt de meerwaarde (‘waarschuwingsfunctie’) van de rapportage van een (ruw) geschatte klaring ten opzichte van enkel een creatinineconcentratie. Bij elk vermoeden van nierfunctieverlies delen wij de mening van Logtenberg et al. dat een (nauwkeurige) meting van de creatinineklaring de aangewezen methode is (zie ook onze conclusie).

Bussum, juni 2007,

Collega Bilo et al. besteden geen aandacht aan de betekenis van een nauwkeurige bepaling van de serumcreatinineconcentratie (2007:1024-8). Bij de door hen gebruikte kinetisch-colorimetrische methode volgens Jaffé worden non-creatininechromogenen meebepaald, waardoor de gevonden waarde te hoog uitvalt. Een op basis van deze creatininewaarde berekende nierfunctie zal daardoor te laag lijken. Ten dele zou dit een verklaring kunnen zijn voor het hoge percentage patiënten met nierfunctiestoornissen in hun studie. Collega Apperloo et al. gebruikten in hun studie een enzymatische methode, waarbij het probleem van de chromogenen zich niet voordoet (2007:1016-23).

In een destijds door ons verricht onderzoek bij 30 type 2-diabetespatiënten met een gemiddelde GFR, gemeten met 131I-iothalamaat, van 89 ml/min vonden wij met de jaffé-methode een geschatte klaring van gemiddeld 66 ml/min en met een enzymatische methode een waarde van gemiddeld 85 ml/min.1 Wanneer de jaffé-methode wordt gebruikt, wordt de creatinineklaring onderschat en dit is vooral het geval bij een GFR-waarde boven 60 ml/min. Daar staat echter tegenover dat de excretie van creatinine niet alleen via glomerulaire filtratie, maar ook door tubulaire secretie plaatsvindt. Deze tubulaire klaring van creatinine neemt in de regel toe wanneer de GFR bij het voortschrijden van de nierziekte afneemt. Zo kan, bij een gemeten creatinineklaring van 60 ml/min, de werkelijke GFR slechts 40 ml/min zijn, waarbij de tubulaire klaring dan 20 ml/min is. Deze overschatting van de GFR kan goed worden waargenomen na toediening van geneesmiddelen als cimetidine of trimethoprim: de gemeten creatinineklaring komt dan goed overeen met de GFR.2 De mededeling in tabel 2 van het commentaar van Verhave et al. (2007:1002-4) dat de GFR kan worden onderschat bij patiënten die medicamenten gebruiken die de secretie van creatinine remmen, is dan ook onjuist. Integendeel, juist een veel nauwkeuriger waarde wordt verkregen.

Zwolle, juni 2007,

Collega Arisz geeft terecht aan dat gebruik van de jaffé-methode kan leiden tot een overschatting van de serumcreatininewaarde. Wij onderschrijven echter slechts ten dele de stelling dat gebruik van de jaffé-methode een misinterpretatie van de creatinineklaring tot gevolg heeft. De CG-formule als schattingsmethode van de creatinineklaring is gebaseerd op creatininewaarden bepaald met behulp van een jaffé-methode, zonder dat de onderzoekers destijds corrigeerden voor tubulaire secretie. Daarnaast is voor de originele MDRD-GFR-formule ook gebruikgemaakt van creatininewaarden gebaseerd op een jaffé-bepaling, om een schatting van de GFR gemeten met iothalamaat te maken.

Het ging in ons artikel uitdrukkelijk ook niet over de creatinineklaring (immers, er zijn geen 24-uursurinegegevens), maar om het gebruik van formules voor het schatten van de GFR in de dagelijkse praktijk. Wij hebben daarbij niet gepretendeerd om binnen de door ons bestudeerde groep van mensen met type 2-diabetes mellitus een valide uitkomst te vinden aangaande het al dan niet bestaan van een klinisch relevante nierfunctiestoornis. Het ging ons erom aan te geven wat er gebeurt als formules voor het schatten van de GFR in de dagelijkse praktijk worden toegepast. Hopelijk is dit uit ons artikel duidelijk naar voren gekomen. Zo niet, dan hopen wij met de huidige uitleg meer duidelijkheid te hebben verschaft.

De opmerkingen over de beïnvloeding van de creatinineklaring door medicatiegebruik onderschrijven wij. Binnen het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam zijn onder leiding van Arisz uitstekende onderzoeken gedaan naar het tegengaan van de tubulaire secretie van creatinine en het op die manier benaderen van de GFR. Dat leidt inderdaad tot een veel nauwkeuriger bepaling van de glomerulaire klaring.

Nijmegen, juni 2007,

Collega Arisz plaatst vraagtekens bij onze opmerking dat het gebruik van de MDRD-formule zal leiden tot een onderschatting van de echte GFR bij patiënten die medicamenten gebruiken die de tubulaire secretie van creatinine remmen. Hij suggereert dat het gebruik van dergelijke middelen, zoals cimetidine en trimethoprim, juist leidt tot een nauwkeuriger schatting. De opmerking van Arisz is terecht als de 24-uurscreatinineklaring wordt gebruikt als maat voor de GFR. Hierbij wordt het verschil tussen creatinineklaring en de echte GFR immers bepaald door actieve tubulaire secretie van creatinine. De MDRD-formule is echter niet ontwikkeld op basis van de creatinineklaring, maar op basis van de ‘echte’ GFR, gemeten met de ‘gouden’ standaard van 125I-iothalamaatinfusie. Hierdoor wordt de creatininesecretie dus verdisconteerd in parameters van de formule. Indien de serumcreatinineconcentratie door cimetidinegebruik door remming van de tubulaire secretie stijgt, zal dit er dus toe leiden dat de MDRD-GFR een onderschatting geeft van de echte GFR.

Arisz merkt terecht op dat er belangrijke verschillen zijn tussen verschillende meetmethoden voor de creatinineconcentratie. De oorspronkelijke methode die werd toegepast in het MDRD-laboratorium gaf bijvoorbeeld ongeveer 5&percnt; hogere waarden aan dan een internationale, gekalibreerde goudencreatininestandaardmethode.1 Er werd dan ook berekend dat, indien gebruik wordt gemaakt van een gekalibreerde creatininebepaling, in plaats van factor 186 factor 175 zou moeten worden gebruikt in de MDRD-formule. Belangrijk is echter dat er in klinisch-chemische laboratoria in Nederland, en ook internationaal, nog geen goede onderlinge kalibratie is van de creatininebepaling. Daardoor is het per individueel klinisch-chemisch laboratorium, ongeacht de gebruikte bepalingsmethode, vaak niet bekend of men dichter bij factor 175 dan bij factor 186 zit. Momenteel wordt er gewerkt aan een dergelijke (inter)nationale standaardisatie. Dan zal per laboratorium de creatininemeting gecorrigeerd kunnen worden aan de hand van een standaard. Totdat deze standaardisatie beschikbaar is, lijkt het raadzaam de ‘oude’ MDRD-formule met factor 186 te gebruiken. Dit voorkomt dat niet tweemaal in korte tijd een correctie hoeft plaats te vinden.

Groningen, juni 2007,

De artikelen van collega’s Verhave et al., Apperloo et al. en Bilo et al. (respectievelijk 2007:1002-4, 1016-23, 1024-8) nopen tot enkele aanvullingen.

De formule 186 × (Scr)–1,154 × (leeftijd)–0,203 werd ontwikkeld in de MDRD-populatie waarin de serumcreatinineconcentratie was bepaald met de jaffé-methode. Omdat hiervoor geen internationale standaard beschikbaar is, heeft Levey in 2006 de formule aangepast voor gebruik bij de creatininebepaling met de inmiddels gebruikelijke enzymatische methode (Roche), waarvoor wél standaardisatie mogelijk is.1 De formule luidt nu: 175 × (Scr)–1,154 × (leeftijd)–0,203. De geschatte nierfunctie ligt daarmee over de hele linie zo’n 5&percnt; lager.

Het door Bilo et al. gesignaleerde probleem, mogelijke overschatting van het aantal mensen met nierproblemen, wordt hierdoor nog vergroot. Zijn vermoeden is gerechtvaardigd. Uit vergelijking met de iothalamaatklaring, de gouden standaard voor GFR, is bekend dat de MDRD-formule redelijk nauwkeurig is bij patiënten met een matig tot ernstig gestoorde nierfunctie (die dus te vergelijken zijn met de populatie waarin de formule werd ontwikkeld), maar dat bij een goede nierfunctie forse onderschatting optreedt. Hoe beter de nierfunctie, hoe groter de onderschatting.2 De onderschatting van de werkelijke GFR was in verschillende groepen gezonde personen respectievelijk 19, 29 en 41&percnt;.3 4 Op grond hiervan wordt door gezaghebbende auteurs als Ritz en Rule gebruik van de MDRD (en andere formules) bij personen zonder manifeste nierfunctiestoornis afgeraden.2 4 Voor 125 nierdonoren in ons centrum classificeerde de MDRD-formule slechts bij 3 donoren de nierfunctie als normaal, bij 109 als chronische nierziekte (CKD) stadium II (MDRD: 73; GFR: 105 ml/min/1,73 m2) en bij 12 als CKD III (MDRD 57; GFR: 87 ml/min/1,73 m2).5 Zij maken het, inmiddels geruime tijd na donatie, goed, met daarbij een stabiele nierfunctie.

Vroege detectie van nierfunctieverlies is belangrijk en een simpele, betrouwbare, methode voor grootschalige nierfunctiescreening is niet beschikbaar. Het is daarom begrijpelijk dat met interesse wordt gekeken naar de MDRD-formule. De eenvoud ervan maakt deze formule aantrekkelijk voor epidemiologisch onderzoek en voor screening op nierfunctiestoornissen. Dat laatste is zinvol in klinische situaties waarin onvoldoende ervaring is met het interpreteren van de serumcreatinineconcentratie, en waarin leeftijds- en geslachtsafhankelijke normaalwaarden voor creatinine node worden gemist. Voor patiënten met een klaring lager dan plusminus 60 ml/min/1,73 m2 is de MDRD gevalideerd en met inachtneming van een aantal punten, zoals gemeld in de drie bijdragen, ook redelijk betrouwbaar. Identificatie van individuen met een matig dan wel ernstig gestoorde nierfunctie zal dus over het algemeen correct zijn, en is klinisch zinvol. Bij toepassing van de MDRD-formule buiten de populaties waarvoor ze is gevalideerd (dus in populaties met een overwegend goede nierfunctie) wordt echter het aantal mensen met een lichte tot matige nierfunctiestoornis sterk overschat, met vooralsnog onbekende gevolgen voor medische consumptie en donorwerving. Als de nierfunctieschatting met de MDRD-formule het vermoeden doet rijzen van een gestoorde nierfunctie, is verificatie met (herhaalde) creatinineklaring noodzakelijk.