Behandeling van reumatoïde artritis door blokkade van tumornecrosisfactor met infliximab of etanercept

Reumatoïde artritis (RA) is een auto-immuunziekte die bij ongeveer 1 van de volwassen bevolking voorkomt en vaak gepaard gaat met progressieve gewrichtsschade, functionele beperkingen en verminderde levensverwachting.1 2 De huidige farmacotherapie van RA bestaat uit niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en zogenaamde ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD's), waaronder sulfasalazine, leflunomide en methotrexaat.3 4 DMARD's kunnen gegeven worden als monotherapie of in combinatie.5 Echter, niet alle patiënten verdragen deze geneesmiddelen of tonen voldoende respons.6

De laesies in de gewrichten worden gekenmerkt door infiltratie van het synovium door geactiveerde T-cellen, plasmacellen en macrofagen alsmede door proliferatieve invasie van fibroblasten in kraakbeen en bot. In de synoviale vloeistof van het ontstoken gewricht worden veel granulocyten aangetroffen. Ofschoon het mechanisme waarmee deze auto-immuun gemedieerde ontstekingsreactie geïnitieerd wordt en de aard van het autoantigeen nog moeten worden opgehelderd, zijn verschillende mediatoren die zorgen voor de instandhouding van deze ontstekingsreactie inmiddels bekend geworden. Op basis van deze kennis zijn er nieuwe therapeutische principes ontwikkeld met biologische middelen die op een specifiekere wijze aangrijpen in het ontstekingsproces dan de bestaande antirheumatica.

In dit artikel gaan wij in op tumornecrosisfactor(TNF)-blokkade als therapie bij de behandeling van RA omdat hiermee de laatste jaren een enorme klinische vooruitgang is geboekt.

tumornecrosisfactor

TNF is een pleiotroop cytokine dat in de pathofysiologie van RA een belangrijke rol lijkt te spelen omdat de productie van dit cytokine in het synovium van RA-patiënten hoog is en omdat in preklinische onderzoeken is aangetoond dat binding van TNF aan het celoppervlak leidt tot voor het reumatische synovium karakteristieke genactivering en inflammatoire effectorfuncties. TNF induceert onder andere: (a) de productie door macrofagen van ontstekingsmediatoren die het ontstekingsproces versterken; (b) expressie van adhesiemoleculen op het endotheel die het ontstekingsgebied meer toegankelijk maken voor andere ontstekingscellen; (c) de productie door fibroblasten van proteasen, die kraakbeen, bot en ligamenten kunnen beschadigen (figuur).7

De directe betrokkenheid van TNF bij artritis wordt verder ondersteund door de bevinding dat zich bij muizen die transgeen waren voor TNF (de 3?-regio van het humane TNF-gen werd vervangen door het humane ?-globulinegen) spontaan artritis ontwikkelde.8 Toediening van monoklonale anti-TNF-antistoffen die binden aan TNF en het TNF inactiveren, beschermden tegen deze vorm van artritis. Dat TNF een centrale rol lijkt te spelen bij de productie van andere pro-inflammatoire cytokinen bleek uit aanvullend onderzoek: culturen van synoviale cellen waarin TNF werd geblokkeerd met anti-TNF-antistoffen resulteerden in een afname van productie van interleukine(IL)-1, IL-6, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) en IL-8.9-11

werkzaamheid van tnf-blokkade

De resultaten van de onderzoeken die werden uitgevoerd met infliximab en etanercept zijn weergegeven in tabel 1.

Infliximab

In het begin van de jaren negentig van de vorige eeuw leverden de eerste klinische onderzoeken waarin chimere (humaan-muis) of gehumaniseerde monoklonale anti-TNF-antistoffen werden toegediend aan patiënten met RA aanwijzingen op dat TNF-blokkade van therapeutisch belang zou kunnen zijn (zie de figuur). In een open onderzoek naar intraveneuze toediening van monoklonale anti-TNF-antistoffen (infliximab) werd bij alle RA-patiënten een significante verbetering gevonden van het aantal gezwollen gewrichten en de serumwaarde van C-reactieve proteïne (CRP).12 In een Europees dubbelblind multicentrisch onderzoek werden 4 weken na behandeling significant hogere responspercentages op de criteria van de American College of Rheumatology (ACR-20; tabel 2) gevonden voor patiënten die werden behandeld met een lage of een hoge dosis infliximab in vergelijking met placebo.13 De duur van de repons was gerelateerd aan het persisteren van seruminfliximabspiegels.

In aanvulling op deze kortetermijnonderzoeken werd bij 8 RA-patiënten uit het open onderzoek infliximab herhaaldelijk toegediend.14 Hieruit bleek dat het middel mogelijk ook geschikt was voor behandeling van RA op langere termijn, hoewel bij een aantal patiënten antistoffen tegen infliximab werden gevonden.

In 2 placebogecontroleerde onderzoeken werd nagegaan of TNF-blokkerende therapie met monoklonale antistoffen (infliximab) ook werkzaam was over de langere termijn en of het de ziekteactiviteit kon reduceren bij RA-patiënten die onvoldoende reageerden op methotrexaat.15 16

De resultaten van het eerste onderzoek toonden dat TNF-antistoffen in combinatie met methotrexaat de ziekteactiviteit duidelijk onderdrukten en dat de beste resultaten werden gevonden met de doseringen TNF-antistoffen van 3 en 10 mg/kg.15 Combinatietherapie verhoogde de mate en de duur van werkzaamheid en bevorderde immunologische tolerantie voor infliximab door een reductie van het ontstaan van antistoffen tegen infliximab.

In het tweede onderzoek werd het effect onderzocht van placebo-injecties, en van infliximabinfusies van 3 en 10 mg/kg die elke 4 of 8 weken werden toegediend bij patiënten met actieve RA die hun methotrexaattherapie voortzetten.16 Tijdens een behandelperiode van 30 weken werd voor alle doses en voor beide doseringsschema's infliximab een respons van 50-58 (ACR-20-drempel) gevonden in vergelijking met 20 voor placebo.

Ook na 54 weken werd een duidelijk klinisch effect waargenomen bij patiënten die werden behandeld met infliximab in combinatie met methotrexaat, in vergelijking met patiënten die methotrexaat en placebo kregen.17 Er was een tendens tot hogere respons in de groep met de hogere infliximabdosis, echter, de verschillen waren niet statistisch significant. Het klinische effect werd binnen een week waargenomen. Ook voor de afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria zoals functionele status en voor kwaliteit van leven traden er significante verbeteringen op. Ongeveer 25 van de patiënten toonde geen klinische respons volgens de gehanteerde criteria. Verklaringen hiervoor konden niet worden gevonden.

Naast klinische effecten toonde de combinatie infliximab en methotrexaat een gunstig effect op progressie van röntgenologisch gemeten gewrichtsschade.17 Bij aanvang van het onderzoek werden geen significante verschillen in erosiescores en gewrichtsspleetversmallingscores gevonden tussen de infliximab-methotrexaatgroep en de methotrexaat-placebogroep. Na 54 weken toonde de methotrexaat-placebogroep duidelijk meer progressie dan de infliximab-methotrexaatgroep. Bij de patiënten die infliximab-methotrexaat kregen, werd geen statistisch significant verschil in röntgenscores gevonden tussen de waarden gemeten aan het begin van de behandeling en 54 weken erna. Bij de patiënten uit de infliximab-methotrexaatgroep die een duidelijk klinische respons toonden, trad zelfs een reductie op van röntgenologisch gemeten gewrichtsschade. Dit betrof ruim de helft van het totale aantal patiënten. Deze resultaten worden verder onderbouwd door de 2-jaar-follow-upgegevens.

Etanercept

Toediening van TNF-receptoren is een andere behandelingsstrategie voor TNF-blokkade. De biologische activiteiten van TNF worden gemedieerd door membraangebonden receptoren die tot expressie komen op celoppervlakken van verschillende cellen. Dankzij biotechnologische ontwikkelingen werd het mogelijk monomere receptoren te produceren zonder het membraanbindende deel, waardoor TNF-moleculen kunnen worden gebonden vóór ze de receptoren op de synoviale cellen bereiken, met als gevolg een TNF-inhiberend effect in vivo. Door fusie van deze artificiële receptoren aan het kristalliseerbare fragment (Fc-deel) van een humaan IgG₁-molecuul werd een toename van de halfwaardetijd en de affiniteit van de receptoren verkregen.

Het meest onderzochte TNF-receptor-Fc-fusie-eiwit tot nu toe is etanercept (zie de figuur). In een dosis-responsonderzoek bij patiënten met een refractaire RA werd gevonden dat subcutane toediening 2 keer per week van etanercept goed verdragen werd en leidde tot zowel een sterke afname van het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten als van de CRP-waarde.18 Deze eerste klinische resultaten werden bevestigd in een multicentrisch dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek bij RA-patiënten.19 Patiënten die de hoogste dosis etanercerpt kregen, toonden de sterkste respons volgens de ACR-20- en ACR-50-criteria.

In een ander multicentrisch onderzoek werden RA-patiënten gedurende 6 maanden tweewekelijks behandeld met placebo, 10 mg etanercept of 25 mg etanercept subcutaan.20 De ACR-responspercentages waren significant hoger in de beide etanerceptgroepen dan in de placebogroep. Om na te gaan of etanercept toegevoegd aan een behandeling met methotrexaat additionele waarde heeft bij patiënten met een persisterende actieve RA ondanks methotrexaattherapie (15 tot 25 mg per week), werden patiënten 2 keer per week behandeld met 25 mg etanercept subcutaan of met placebo, terwijl de methotrexaatbehandeling werd voortgezet.21 Na 24 weken voldeed 71 van de patiënten uit de etanerceptgroep en 27 van die uit de placebogroep aan de ACR-20-responscriteria. Lange-termijnonderzoeken toonden aan dat etanercept zowel als monotherapie als in combinatie met methotrexaat, gedurende meer dan 24 maanden toegediend, een blijvend gunstig effect sorteerde en goed werd verdragen.22 23 Bij 62 van de patiënten die de combinatiebehandeling kregen, was het mogelijk de methotrexaatdosis te verminderen en bij 10 van de patiënten kon methotrexaat worden gestaakt.

In een 1 jaar durend onderzoek werd bij RA-patiënten met een ziekteduur korter dan 3 jaar etanercept vergeleken met methotrexaat.24 Etanercept gaf een snellere respons en toonde gedurende de behandelperiode een grotere werkzaamheid dan methotrexaat. Na 1 jaar was er minder radiologische ziekteprogressie in de etanercept- dan in de methotrexaatgroep. TNF-blokkade met etanercept bleek ook werkzaam bij patiënten met polyarticulaire juveniele chronische artritis.25

veiligheid van tnf-blokkade

Experimentele onderzoeksgegevens lieten zien dat TNF een belangrijke mediator is van ontstekingen en cellulaire immuunreacties. Op deze gronden zou TNF, theoretisch gezien, mogelijk een effect kunnen hebben op de natuurlijke afweer tegen infecties en maligniteiten. Op basis van de in het voorgaande beschreven onderzoeken kan worden vastgesteld dat zowel infliximab als etanercept over het algemeen goed werden verdragen. Sporadisch werden gevallen van maligniteiten en ernstige infecties gedocumenteerd, maar het optreden hiervan was niet statistisch significant verschillend van dat in de controlegroepen.

In de genoemde klinische onderzoeken werden bij ongeveer een kwart van het totale aantal met infliximab behandelde patiënten die daarnaast een behandeling met immunosuppressiva kregen, antilichamen tegen infliximab waargenomen. Dit percentage was enigszins hoger bij patiënten die geen behandeling met immunosuppressiva kregen. Bij circa 17 van al deze met infliximab behandelde patiënten ontwikkelden zich anti-dubbelstrengs(ds)-DNA-antilichamen.

Sinds de introductie van infliximab zijn er wereldwijd ongeveer 100.000 patiënten mee behandeld. Sindsdien was er een aantal meldingen van miliaire tuberculose bij deze patiënten. Deze meldingen hebben inmiddels geleid tot wijziging van de samenvatting van productkenmerken voor infliximab (http://www.eudra.org/emea.html).

In klinische onderzoeken met etanercept was het percentage patiënten bij wie zich antilichamen tegen etanercept ontwikkelden 5 en bij ongeveer 15 van de patiënten werden anti-dsDNA-antilichamen gevonden. Bij geen van de patiënten ontstonden lupusachtige symptomen. Sinds de introductie is etanercept wereldwijd bij ongeveer 80.000 patiënten toegepast en is er een aantal meldingen van ernstige beenmergdepressie en demyelinisatie. Deze meldingen hebben geleid tot wijziging van de samenvatting van productkenmerken voor etanercept (http://www.eudra.org/emea.html).

Langetermijnonderzoeken zullen een duidelijker beeld moeten geven omtrent het veiligheidsprofiel van beide middelen.

beschouwing

Infliximab (Remicade) en etanercept (Enbrel) werden in de VS in 1998 en in Europa in 2000 geregistreerd voor RA-patiënten met een actieve ziekte die onvoldoende reageert op geneesmiddelen die het ziektebeeld wijzigen, waaronder methotrexaat. Etanercept is tevens geregistreerd voor actieve juveniele polyarticulaire chronische artritis.

Behandeling met infliximab en met etanercept blijken beide werkzaam te zijn voor patiënten met ernstige vormen van RA. Beide behandelingen leiden in gelijke mate tot een snelle verbetering van klinische graadmeters voor ziekteactiviteit en de functie blijft behouden. De follow-upgegevens van infliximab over 2 jaar tonen een verminderde progressie van gewrichtsschade. Dit lijkt ook het geval voor etanercept, maar hiervan zijn momenteel slechts de follow-upgegevens over 1 jaar bekend. Beide middelen werden goed verdragen, echter, infliximab is alleen onderzocht in combinatie met methotrexaat en is ook geregistreerd om alleen in combinatie met methotrexaat te worden voorgeschreven. Met de noodzakelijke toevoeging van methotrexaat aan infliximab blijft het bijwerkingenprofiel van methotrexaat bestaan. Daarentegen kon bij een groot aantal patiënten die met de combinatie etanercept-methotrexaat werden behandeld, de methotrexaatdosering worden verlaagd en bij een klein aantal patiënten kon behandeling met dat middel zelfs worden gestaakt.

Tijdens infliximabgebruik was er een aantal meldingen van miliaire tuberculose. Het is dan ook noodzakelijk dat actieve en latente tuberculose worden uitgesloten voordat er gestart wordt met deze behandeling. In geval van latente tuberculose dienen de noodzakelijke maatregelen te worden genomen om activatie daarvan te voorkomen.

Sinds de introductie van etanercept is er een aantal meldingen van ernstige beenmergdepressie en demyelinisatie. De gevolgen van de waargenomen anti-dsDNA-antilichamen voor de veiligheid op lange termijn bij patiënten die deze middelen gebruiken, zijn onbekend en waakzaamheid blijft geboden.

Infliximab behoeft slechts één keer per 4 of 8 weken te worden toegediend, etanercept wordt 2 keer per week gebruikt. Een nadeel van infliximab is de intraveneuze toediening; etanercept kan subcutaan worden toegediend.

conclusie

De werkzaamheid van infliximab en etanercept is vergelijkbaar; het bijwerkingenprofiel van etanercept lijkt wat gunstiger dan dat van de infliximab-methotrexaatcombinatie.

De huidige behandelingen voor RA hebben een incompleet effect op de progressie van röntgenologisch gemeten gewrichtsschade. Echter, met de komst van TNF-blokkadebehandeling lijkt een duidelijke stap vooruit te zijn gemaakt in de behandeling van patiënten met ernstige vormen van RA: met deze biologische middelen is het nu mogelijk geworden om bij de meeste patiënten de ziekteactiviteit en de progressie van gewrichtsschade aanzienlijk te reduceren.

De resultaten van de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken tonen dat gebruik van TNF-blokkade in een periode van één jaar leidt tot duidelijke verbetering van het functioneren van de patiënt. De behandeling heeft hoge kosten (ongeveer € 12.000,- per jaar); een kosteneffectiviteitsonderzoek met een lange follow-upduur kan meer inzicht geven in hoeverre de functionele gezondheidswinst opweegt tegen de hoge kosten. Door in een dergelijk onderzoek ook patiënten te betrekken met een relatief korte ziekteduur zal er tevens meer duidelijkheid ontstaan over de werkzaamheid van TNF-blokkade bij patiënten met kort tevoren ontstane RA. Verder zal door vaker toepassen van deze behandelingen het bijwerkingenprofiel beter in beeld gebracht worden.

Dr.S.Simonian en dr.P.P.Koopmans, beoordelaars bij het Agentschap ten behoeve van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, gaven commentaar op het manuscript. Dit artikel werd op persoonlijke titel geschreven en daarbij werden geen vertrouwelijke gegevens gebruikt.