Behandeling van obstipatie in de palliatieve fase

Obstipatie is het weinig frequent en met moeite produceren van ontlasting.1 In de palliatieve fase van ziekten en aandoeningen is obstipatie een vaak voorkomend probleem dat kan leiden tot een aanzienlijk afname van de kwaliteit van leven. 2,3

Obstipatie geeft een vol, opgeblazen gevoel en soms een pijnlijke buik met misselijkheid, braken, overloopdiarree en eventueel urineretentie. De ernst hiervan wordt door behandelaars regelmatig onderschat. In de palliatieve fase is de oorzaak van obstipatie vaak multifactorieel, wat de behandeling lastig maakt. Veel conservatieve maatregelen die bij chronische obstipatie worden geadviseerd, zijn in de palliatieve fase niet uitvoerbaar. Adequate behandeling is dan ook vaak pas via omwegen te realiseren. Daarom is het belangrijk om de medicamenteuze achtergronden van de behandeling van obstipatie in de palliatieve fase te kennen. De laatste jaren zijn er bovendien diverse nieuwe behandelmogelijkheden geïntroduceerd.

In dit overzichtsartikel gaan wij daarom in op de prevalentie en de pathofysiologie van obstipatie in de palliatieve fase en beschrijven wij de diverse behandelmogelijkheden.

Zoekactie in PubMed Wij zochten in PubMed naar literatuur over het vóórkomen en de behandeling van obstipatie in de palliatieve fase. Wij gebruikten de volgende zoektermen: ‘palliative care’, en ‘constipation’ gelimiteerd tot ‘humans’, ‘all adult’ en ‘English’. Op basis van de titels en abstracts selecteerden wij relevante artikelen, vooral die over nieuwe behandelmogelijkheden. Daarnaast bekeken wij de referenties van de gevonden artikelen om te zien of daar nog aanvullende informatie in stond.

Epidemiologie

Obstipatie komt voor bij ruim 10% van de gezonde bevolking, vaker bij vrouwen en bij oudere patiënten. In de palliatieve fase ligt dit percentage hoger: 37% van patiënten met kanker, 37% van patiënten met hartfalen en 36% van patiënten met chronisch obstructieve longaandoeningen hebben obstipatie.4-6 Bij patiënten opgenomen in een hospice ligt dit percentage op 40-50%.5

Pathofysiologie

Fysiologie en functie van het maagdarmstelsel

De resorptie, secretie, contractiliteit en motiliteit van het maagdarmstelsel staan onder controle van het autonome zenuwstelsel, via regulatie van het gladde spierweefsel, en van het viscerale zenuwstelsel, door regulatie van de bloedvoorziening. Diverse neurotransmitters spelen hierin een belangrijke rol.

Acetylcholine reguleert de voortstuwende peristaltiek door contractie van het gladde spierweefsel.6,7 Serotonine wordt geproduceerd door intestinale enterochromaffiene cellen en speelt een belangrijke rol in de afgifte van acetylcholine. Ook wordt de intestinale vocht- en electrolytsecretie gereguleerd door serotonine.7

Prostaglandines spelen via de prostanoïdreceptoren op het gladde spierweefsel een belangrijke rol in de regulatie van de peristaltiek. Verder hebben ze een stimulerend effect op intestinale secretie van vocht en elektrolyten via onder andere chloridekanalen.8

In de myenterische en submucosale plexussen en in de gastro-intestinale mucosa bevinden zich talrijke opioïdreceptoren. Er zijn 3 soorten te onderscheiden: de μ-, δ-, en κ-receptoren. Deze receptoren spelen een rol in stress-respons, immuniteit, analgesie, peristaltiek en autonome functies. De μ-receptor is vooral belangrijk in opioïdgeïnduceerde obstipatie.6,7

Pathofysiologie van obstipatie

Obstipatie in de palliatieve fase is zoals gezegd multifactorieel bepaald. Medicatie, in het bijzonder opioïden, speelt een grote rol.9 Tot 50% van de terminaal zieke patiënten heeft pijn en ruim 75% hiervan gebruikt opioïden.7 Opioïden zijn zeer effectieve analgetica, maar met bijwerkingen als sedatie, misselijkheid en obstipatie. Bij chronisch gebruik ontstaat er meestal tolerantie voor deze bijwerkingen, obstipatie uitgezonderd. Obstipatie treedt op bij 50-90% van de patiënten die met opioïden wordt behandeld en houdt aan zolang de behandeling voortduurt.10,11

Grofweg kan de oorzaak van obstipatie in de palliatieve fase in 3 categorieën worden onderverdeeld (tabel 1).

Primaire obstipatie. In de palliatieve fase is er vaak sprake van een vezelarm dieet, matige inname van vocht en fysieke inactiviteit. Ook is de activiteit van de abdominale musculatuur (die de motiliteit stimuleert) afgenomen. Hierdoor neemt de passagetijd toe.3 Verder kunnen een gebrek aan privacy en andere omgevingsfactoren, zoals het moeten gebruiken van een ondersteek of po-stoel, bijdragen aan het ontwikkelen van obstipatie.

Secundaire obstipatie. Deze vorm van obstipatie is secundair aan een scala aan ziektebeelden (zie tabel 1). Veel patiënten in de palliatieve fase hebben kanker. Obstructie van het colon door een tumor leidt tot obstipatie en uiteindelijk tot een mechanische ileus. Een verminderde of afwezige motiliteit van een darmsegment (pseudo-obstructie) leidt tot een klinisch beeld dat lijkt op een mechanische ileus. Deze pseudo-obstructie wordt vaak gezien bij patiënten met een peritonitis carcinomatosa.12

Medicatie-geïnduceerde obstipatie. Veel medicamenten die in de palliatieve fase worden gebruikt hebben obstipatie als bijwerking. De belangrijkste categorieën staan in tabel 1.

Middelen met een anticholinerge werking of bijwerking blokkeren de effecten van acetylcholine waardoor de voortstuwende peristaltiek afneemt en secundair hieraan een verhoogde resorptie van water en elektrolyten in de darm plaatsvindt.7,13-15

Serotonineantagonisten hebben een uitstekend anti-emetisch effect, maar remmen de effecten van serotonine. Dit leidt tot een verhoogde resorptie van water en elektrolyten en een afgenomen secretie van acetylcholine.7

Opioïdgeïnduceerde obstipatie wordt voornamelijk veroorzaakt door binding van het opioïd aan de enterale μ-receptoren. Enerzijds wordt hierdoor de afgifte van acetylcholine naar het longitudinale gladde spierweefsel geremd en daarmee de voortstuwende peristaltiek. Anderzijds worden de remmende neurotransmitters in de signaaltransductie van het circulaire gladde spierweefsel geremd, leidend tot versterkte segmentale contracties van voornamelijk dunne darm en colon. Deze versterkte segmentale contracties zorgen ook voor een verhoogde tonus van de ileocaecale overgang en de anale sfincter.7,13-15 De motiliteitsstoornissen beperken zich overigens niet alleen tot de dunne darm en het colon; ook de maag en oesofagus zijn aangedaan.7,13

De afgenomen peristaltiek leidt ertoe dat de spijsbrij langer in de darm blijft. Door de toegenomen passieve vochtresorptie in combinatie met de afgenomen intestinale vochtsecretie reduceert het volume van de ontlasting en wordt de intrinsieke peristaltiek niet gestimuleerd. Dit resulteert in een harde fecesprop die slecht passeert. De afgenomen defecatiereflex ten gevolge van verminderde gevoeligheid van het rectum voor de vullingsgraad draagt verder bij aan obstipatie.7,13-15

Opioïdgeïnduceerde obstipatie kan de kwaliteit van leven ernstig negatief beïnvloeden. Sommige patiënten besluiten door deze bijwerkingen de behandeling met opioïden te staken, met inadequate pijnstilling en verdere verslechtering van de kwaliteit van leven als gevolg.14 Omdat er geen duidelijke relatie is tussen de dosis opioïden en het optreden of de ernst van de obstipatie, is dosisvermindering niet effectief bij opioïdgeïnduceerde obstipatie.7

Behandelingsmogelijkheden

Voorlichting

Voorlichting over signalen van obstipatie (afname van defecatiefrequentie, een vol gevoel, misselijkheid, buikpijn) kan helpen om obstipatie tijdig te herkennen. Het is belangrijk om te weten wat de ideeën van de patiënt of mantelzorger over het defecatiepatroon zijn. Een belangrijke misvatting is bijvoorbeeld dat het logisch is dat er geen ontlasting komt als patiënt weinig of niet eet.

Ondersteunende maatregelen

Na voorlichting over het herkennen van obstipatie volgen in de behandeling ervan meestal niet-medicamenteuze maatregelen zoals het verhogen van de dagelijkse inname van vezels en vocht, geregeld mobiliseren en regelmatige intervallen aanhouden tussen de momenten van ontlasting. Deze zijn in de palliatieve fase meestal niet uitvoerbaar en werken daardoor onvoldoende.

Het is belangrijk dat voor voldoende privacy en optimale toiletfaciliteiten tijdens ontlasting wordt gezorgd en dat de medicatie zoveel mogelijk wordt gesaneerd. Soms bevordert massage van de buik de ontlasting.

Meestal zijn medicamenteuze maatregelen echter noodzakelijk. Overigens zijn bij een ileus orale laxantia en de meeste middelen die hierna worden besproken gecontraïndiceerd.

Medicamenteuze maatregelen

Laxantia. Laxantia zijn de eerste keus in de behandeling van obstipatie in de palliatieve fase, ongeacht de onderliggende oorzaak. Ze worden onderverdeeld in osmotische laxantia (slecht resorbeerbare anorganische zouten of hydrofiele verbindingen, die water in de darm vasthouden), volumevergrotende middelen (moeilijk afbreekbare polysachariden, die water vasthouden), contactlaxantia (bevorderen de peristaltiek door chemische prikkeling van de darmwand) en emollientia (verhogen het watergehalte van de feces door hun oppervlaktespanningverlagende eigenschappen). Tabel 2 geeft een overzicht van veel gebruikte laxantia; ook is informatie te vinden op www.pallialine.nl, onder ‘Richtlijnen’ doorklikken op ‘Symptomen’ en dan onder ‘Richtlijn’ op ‘obstipatie’.

Vrijwel alle patiënten in de palliatieve fase die worden behandeld met opioïden raken geobstipeerd en zullen laxantia nodig hebben. Men moet bij het voorschrijven van opioïden tegelijkertijd met laxantia beginnen. Toch blijkt dat in de praktijk slechts 37% van de patiënten die starten met opioïden binnen 5 dagen ook start met een laxans.16

Er is weinig vergelijkend onderzoek gedaan naar de effectiviteit van laxantia. Een specifieke keuze wordt dan ook meestal op grond van klinische ervaring, werkingsmechanisme, voorkeur van de patiënt en kosten gemaakt.9 Laxantia moeten regelmatig en bij voorkeur oraal worden ingenomen. Bij een volle ampulla recti en bij fecale impactie is een rectaal laxans het middel van keuze; een alternatief zijn hoge doseringen orale osmotische laxantia. Pas na resultaat hiervan kan worden gestart met (andere) orale laxantia.

Serotonineagonisten. Prucalopride is een selectieve 5-hydroxytryptofaan(5HT₄)-receptoragonist die recent in de Europese Unie is geregistreerd voor de behandeling van chronische obstipatie. Het middel bleek in een dagelijkse dosis van 2-4 mg veilig en effectief in diverse fase III-studies bij patiënten (voornamelijk vrouwen) met chronische obstipatie die niet reageerde op laxantia.17,18 De verwachting is dat prucalopride zeer binnenkort in Nederland op de markt komt en in de palliatieve fase bij chronische obstipatie een rol kan gaan spelen.

Opioïdrotatie bij opioïdgeïnduceerde obstipatie. Het aanpassen van de medicatie, bijvoorbeeld het wisselen van het ene opioïd naar een equivalente dosis van een ander opioïd of het veranderen van de toedieningsroute (van oraal naar transdermaal of subcutaan), kan worden geprobeerd. Er is zwak bewijs dat transdermale toediening van fentanyl ten opzichte van orale toediening van morfine het optreden van obstipatie vermindert.14

Opioïdreceptorantagonisten bij opioïdgeïnduceerde obstipatie. Voor de behandeling van opioïdgeïnduceerde obstipatie die onvoldoende reageert op conventionele laxantia zijn recent selectieve μ-receptorantagonisten geregistreerd. De antagonisten naloxon en naltrexon hebben een hogere affiniteit voor de μ-receptor dan opioïdagonisten. Naltrexon passeert de bloed-hersenbarrière en gaat zowel centrale (analgetische) als perifere opioïdeffecten tegen. Naloxon lijkt selectiever in het antagoneren van de intestinale effecten van opioïden,7,13-15 en, mits hoog gedoseerd, effectief in het tegengaan van obstipatie.20,21 Er zijn echter aanwijzingen dat ook naloxon de analgetische effecten van opioïden vermindert.20,21 Aangezien naloxon en naltrexon door de lever worden gemetaboliseerd, lijken deze middelen minder goed toepasbaar bij patiënten met een afgenomen leverfunctie.

In recente fase III-studies bleek een combinatiepreparaat van oxycodon en naloxon met gereguleerde afgifte effectief als analgeticum bij patiënten met ernstige chronische pijn.22,23 Er was minder laxantiagebruik, een hogere defecatiefrequentie en een hogere kwaliteit van leven in de groep patiënten die oxycodon-naloxon gebruikte vergeleken met de groep die alleen oxycodon gebruikte.22,23 Het is echter niet aangetoond dat oxycodon-naloxon farmacotherapeutisch even goed of beter is dan oxycodon in combinatie met conventionele laxantia. Bovendien is de combinatie oxycodon-naloxon duurder. De toepassing van dit combinatiepreparaat is tot nu toe beperkt.

Sinds 2008 is de perifere μ-receptorantagonist methylnaltrexon geregistreerd voor persisterende opioïdgeïnduceerde obstipatie ondanks het gebruik van laxantia. Diverse fase III-studies hebben aangetoond dat subcutaan methylnaltrexon effectief is bij patiënten met opioïdgeïnduceerde obstipatie in de palliatieve fase zonder negatieve effecten op de pijnstilling.24-26 Methylnaltrexon wordt gedoseerd op lichaamsgewicht en bij uitblijven van ontlasting na 48 h kan een volgende gift worden toegediend. De werking is snel (binnen 60 min) en het effect houdt ongeveer 4 h aan. Na toediening van methylnaltrexon is het streven de ontlasting op gang te houden met laxantia. De belangrijkste bijwerking is krampende buikpijn, die meestal verdwijnt na ontlasting.

Het is niet te voorspellen welke patiënten zullen responderen op methylnaltrexon, maar respons op eerdere giften is een bruikbare indicator voor respons op volgende giften.24-26 Bij uitblijven van ontlasting na 3 giften methylnaltrexon is er waarschijnlijk geen sprake van opioïdgeïnduceerde obstipatie.

Prostaglandineanalogen. Op dit moment zijn er in Nederland geen prostaglandineanalogen geregistreerd voor de behandeling van obstipatie. Bij patiënten met therapierefractaire obstipatie kunnen middelen als misoprostol en colchicine op grond van hun bijwerkingenprofiel effectief zijn. Misoprostol is een prostaglandineanaloog met mucosabeschermende en maagzuurremmende werking en kan worden voorgeschreven bij chronisch gebruik van NSAID’s. Misoprostol veroorzaakt een toename van vocht- en electrolytsecretie in de dunne darm en doet de motiliteit van het colon toenemen. Het gebruik van misoprostol wordt vaak beperkt door bijwerkingen als buikpijn en uteruskrampen.27

Colchicine wordt frequent voorgeschreven bij jicht en heeft als neveneffect diarree. Waarschijnlijk komt dit door een toegenomen intestinale prostaglandineproductie waardoor de vocht- en elektrolytsecretie en de motiliteit toenemen. Colchicine is effectief bij patiënten met chronische obstipatie en een relatief goedkope en veilige behandeloptie bij therapierefractaire obstipatie.28

Conclusie

Bij patiënten die palliatief worden behandeld, is obstipatie een frequent probleem met grote gevolgen voor de kwaliteit van leven. Er zijn niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandelopties. Profylactische toediening van laxantia bij het starten van obstipatie-inducerende medicatie is obligaat. Orale en rectale laxantia zijn effectief en goedkoop en de eerste keus in de behandeling van en het voorkómen van obstipatie in de palliatieve fase. Bij intolerantie voor laxantia kan bij matige en ernstige, chronische pijn de combinatie van oxycodon en naloxon met gereguleerde afgifte een optie zijn ter voorkoming van obstipatie. Bij therapierefractaire obstipatie lijkt prucalopride een goede behandeloptie en kunnen colchicine of misoprostol op grond van hun bijwerkingenprofiel effectief zijn. Bij aanhoudende opioïdgeïnduceerde obstipatie die niet reageert op laxantia, leidt toediening van methylnaltrexon tot een aanzienlijke afname van obstipatie.

Leerpunten

• Ruim 35% van de patiënten met hartfalen, chronische obstructieve longziekte of kanker heeft in de palliatieve fase obstipatie.

• Gelet op de beperkte mogelijkheden van niet-medicamenteuze maatregelen zijn bij obstipatie in de palliatieve fase vooral medicamenteuze maatregelen aangewezen.

• In de palliatieve fase is profylactisch gebruik van laxantia aangewezen bij het starten van alle medicatie met obstipatie als bijwerking.

• De combinatie van oxycodon en naloxon met gereguleerde afgifte is een effectief analgeticum met minder obstipatie en een betere kwaliteit van leven dan oxycodon alleen. Het is echter niet aangetoond dat oxycodon-naloxon farmacotherapeutisch even goed of beter is dan het goedkopere alternatief in de vorm van oxycodon in combinatie met conventionele laxantia.

• Prucalopride is effectief bij chronische obstipatie.

• Colchicine en misoprostol kunnen op grond van hun bijwerkingenprofiel een bijdrage leveren aan de behandeling van therapierefractaire obstipatie, hoewel ze hiervoor niet zijn geregistreerd.

• Sinds kort is methylnaltrexon op de markt ter behandeling van opioïdgeïnduceerde obstipatie indien er bij gebruik van conventionele laxantia geen ontlasting komt.