Anti-emetica

Inleiding

Misselijkheid en (of) braken is een vaak voorkomende klacht of symptoom zowel in de eerstelijns- als in de intramurale geneeskunde. Het komt om diverse redenen voor: bij reis- of bewegingsziekten, organische en functionele afwijkingen van het spijsverteringsstelsel, verhoogde hersendruk, metabole stoornissen, en ze kunnen een iatrogene of psychogene genese hebben. Kennis van de pathofysiologische mechanismen maakt een meer rationele anti-emetische behandeling mogelijk. Het accent kan daarbij liggen op het gericht verhelpen van de directe oorzaak, bijvoorbeeld een gastro-intestinale obstructie, of op het onderbreken van de fysiologische keten die de misselijkheid en het braken tot stand brengt.

Fysiologie van het braken

De subjectieve beleving van misselijkheid en de daarbij veelal tegelijkertijd optredende vasovegetatieve symptomen zoals bleekheid, speekselvloed en transpireren gaan met kokhalzen vooraf aan het feitelijke braken. Het braken komt tot stand door het samentrekken van de buik- en middenrifmusculatuur te zamen met het atoon worden van de maag en het zich openen van de oesofagocardiale overgang. Deze complexe actie wordt gecoördineerd vanuit het centrale zenuwstelsel door het braakcentrum gelegen nabij het ademhalingscentrum en de formatio reticularis in de medulla oblongata.12 In de figuur is de onderlinge samenhang van de bij het braken betrokken centra weergegeven. In de area postrema ligt de chemoreceptortriggerzone (CTZ) in direct contact met zowel de bloedsomloop als de liquor cerebrospinalis. De zone wordt zo genoemd omdat dit gebied uitsluitend gestimuleerd lijkt te kunnen worden door chemische verbindingen, zoals morfine, digitalis en verschillende oncolytica (cytostatica). In tabel 1 staan de veel gebruikte oncolytica vermeld die nausea of emesis opwekken.

Indeling

De anti-emetica kunnen op basis van hun farmacologische kenmerken dan wel op het veronderstelde belangrijkste aangrijpingspunt in een aantal klassen worden ingedeeld. In tabel 2 wordt een overzicht gegeven van de hierna te bespreken anti-emetica.

Antihistaminica (H₁-receptorblokkerende middelen)

Indien antihistaminica als anti-emeticum worden gebruikt, zijn het de H₁-receptorblokkerende middelen cyclizine, cinnarizine en meclozine die toepassing hebben gevonden. Zij werken voornamelijk op het braakcentrum. Middelen die direct op het vestibulaire apparaat inwerken, ontbreken. Het indicatiegebied van antihistaminica is vooral misselijkheid en braken veroorzaakt door prikkeling van het labyrint, waarvan de bekendste uiting de bewegings- of reisziekte is. Hoewel ze rechtstreeks op het braakcentrum werken, is een hoofdrol voor deze middelen bij de anti-emetische behandeling niet weggelegd, omdat de anti-emetische werking te beperkt is.

Parasympathicolytica (anticholinergica)

Deze groep geneesmiddelen ontleent haar naam aan het feit dat zij competitieve antagonisten zijn van acetylcholine, de neurotransmitter van de postganglionaire cholinerge zenuwen. De bekendste representant uit deze groep is atropine. Als anti-emeticum wordt gebruikt scopolamine, dat als transdermaal therapeutisch systeem in de vorm van een pleister achter het oor kan worden geplakt en dat duidelijk werkzamer is dan een placebo bij de preventie van reisziekte.3 Het indicatiegebied en de anti-emetische activiteit vallen samen met die van de antihistaminica. De centrale effecten zoals slaperigheid, opwinding, verandering in mentale status en gedrag en de droge mond zijn, naast de vele andere anticholinerge invloeden, de belangrijkste bijwerkingen.

Dopamine-antagonisten

Een belangrijke neurotransmitter in de CTZ is dopamine. De anti-dopaminerge stoffen blokkeren de dopaminereceptoren in de CTZ en behoren tot de effectiefste anti-emetica en zullen daarom wat meer gedetailleerd besproken worden.

Fenothiazinederivaten

Het prototype hiervan is chloorpromazine, doch de bekendste vertegenwoordigers uit deze groep zijn heden ten dage:

– Prochloorperazine en thiëthylperazine. De belangrijkste neveneffecten, zoals extrapiramidale symptomen, worden verklaard door de hoge dichtheid van dopaminerge vezels in het corpus striatum en de substantia nigra. Daarnaast hebben de fenothiazinen in meer of mindere mate antihistamine- en anticholinerge effecten. Deze dragen echter meer bij aan de nevenwerkingen dan aan de anti-emetische werkzaamheid. De sterke sedatie is de meest voorkomende bijwerking bij gebruik van fenothiazinen als anti-emetica. In gecontroleerde gerandomiseerde onderzoeken is duidelijk betere anti-emetische activiteit gevonden ten opzichte van een placebo;4 indien echter sprake is van sterke braakprikkels, schieten deze middelen veelal te kort.

Het indicatiegebied is dan ook misselijkheid en braken veroorzaakt door matige prikkeling, zoals door hoge doses oestrogeen en het toedienen van opiaten, radiotherapie en het geven van cytostatica met een zwak emetische werking. Gebruik bij reisziekte is, gezien het aangrijpingspunt, niet zinvol.

Butyrofenonderivaten

Deze verbindingen zijn chemisch verwant aan fenothiazine. De bekendste zijn:

– Droperidol en haloperidol. De hoofdindicatie voor het gebruik van butyrofenonen hangt samen met hun sterk neuroleptische werking. De anti-emetische werking is equivalent aan of iets groter dan die van fenothiazinen.4 Het aantal gecontroleerde onderzoeken met butyrofenonen is echter aanzienlijk minder in vergelijking tot die gedaan met fenothiazinen. Sedering is de belangrijkste bijwerking naast paradoxe agitatie en rusteloosheid. Anders dan fenothiazinen hebben de butyrofenonen veel minder invloed op de circulatie (hypotensie) en ademhaling.5 Het indicatiegebied is gelijk aan dat van fenothiazinen.

– Domperidon. Dit middel lijkt qua structuur op de butyrofenonen en heeft als eigenschap dat het minder in de hersenen zou penetreren en daardoor minder extrapiramidale stoornissen geeft. In gecontroleerde gerandomiseerde onderzoeken is onmiskenbaar anti-emetische effectiviteit gevonden indien sprake is van matige braakprikkeling.6

Bij door cisplatine geïnduceerd braken is de effectiviteit beperkt. Wegens meldingen betreffende aanzienlijke bijwerkingen, waaronder circulatiestilstand (ventrikelfibrilleren) na intraveneuze toediening in hogere doses, is deze toepassing verlaten en is het zelfs in deze vorm niet meer verkrijgbaar.7

Benzaminen

Hiertoe behoren metoclopramide en alizapride.

– Metoclopramide is een procaïnamidederivaat dat in de traditionele dosering van 0,15 tot 0,30 mgkg lichaamsgewicht geen anti-emetische eigenschappen bezit. In deze doseringen wordt het vooral voorgeschreven wegens het stimulerende effect op de gladde spieren van het maag-darmkanaal. Dan kan gunstig zijn bij dyspeptische klachten. In een dosering van 10 mgkg lichaamsgewicht verdeeld over 5 doses om de 2 uur, te beginnen 30 minuten voor toediening van cytostatica, werd een anti-emetisch effect gezien dat in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek opmerkelijk veel beter bleek te zijn dan dat van placebo of van prochloorperazine.8 De keuze van deze hogere dosering is gemaakt op basis van vergelijkende experimenten bij de hond en een fase 1-studie bij de mens.

De ongewenste nevenwerkingen zijn: angst, motorische onrust, agitatie, extrapiramidale symptomen, sedatie en diarree.89 Met name jongeren, en binnen deze groep de vrouwen, zijn veel gevoeliger voor extrapiramidale reacties; parkinsonisme daarentegen komt veel vaker voor bij ouderen.10 De extrapiramidale bijwerkingen en de motorische onrust reageren gunstig en snel op het anithistaminicum difenhydramine (50-100 mg intraveneus of per os) of het anticholinergicum biperideen (5-10 mg intraveneus). De patiënt zal metoclopramide afwijzen indien deze bijwerkingen onvoldoende worden onderkend of onvoldoende worden gecoupeerd. In een recent onderzoek werd gevonden dat metoclopramide in hoge doseringen ook met goed resultaat per os kan worden toegediend.11

Het belangrijkste indicatiegebied voor metoclopramide is de door cisplatine geïnduceerde emesis.

– Alizapride heeft geen perifere effecten op het maag-darmkanaal zoals metoclopramide. In goed uitgevoerde studies is anti-emetische activiteit gevonden; het aantal gepubliceerde gerandomiseerde onderzoekingen is echter nog beperkt, met name die waarin de effectiviteit ten opzichte van metoclopramide wordt bestudeerd. De eerste gegevens laten zeker geen betere anti-emetische werking zien bij met cisplatine behandelde patiënten.12 De belangrijkste bijwerkingen zijn: slaperigheid, extrapiramidale symptomen en orthostatische hypotensie. Dit laatste is vooral gezien bij doseringen van 14-20 mgkgdag. Voor een definitieve plaatsbepaling van alizapride is het nog te vroeg.

De bovenbesproken groepen hebben gemeen dat ze in ruime mate toegepast worden. Er zijn nog groepen farmaca die ook anti-emetisch werken en onder bepaalde omstandigheden in aanmerking komen.

Cannabinoïden

Deze aan marihuana verwante stoffen hebben een duidelijke anti-emetische activiteit; middelen als nabilon en tetrahydrocannabiol worden in de Verenigde Staten als zodanig gebruikt.13 In Nederland zijn geen cannabinoïden als geneesmiddel geregistreerd. Naast de effecten op het centrale zenuwstelsel zijn er belangrijke cardiovasculaire, pulmonale en endocriene neveneffecten, welke deze middelen niet tot een middel van eerste keus maken. Ze worden door jongere meer geapprecieerd dan door de oudere patiënten.

Corticosteroïden

Met name van dexamethason en methylprednisolon is anti-emetische activiteit aangetoond.14 Het werkingsmechanisme is niet bekend; onder meer wordt een verband met de remming van de prostaglandinesysnthese verondersteld. Het gebruik van hoge doseringen corticosteroïden heeft in combinatie met andere anti-emetica, met name metoclopramide, een aanvullend effect laten zien.15 In een dubbelblind cross-over-onderzoek werd een beter resultaat gezien van de toevoeging van dexamethason aan hoge doseringen metoclopramide.16 Een tweede onderzoek toonde geen objectief verschil aan tussen de combinatie dexamethason-metoclopramide en metoclopramide alleen. De patiënten hadden echter een duidelijke voorkeur voor de combinatie.17 De toedieningsschemata en dosering van dexamethason variëren sterk. Veelal wordt enige uren voor toediening van cytostatica begonnen. Zowel een eenmalige toediening als een verdeling over de dag wordt gehanteerd. Gegevens omtrent het optimale schema en de dosering ontbreken nog.

Bijwerkingen van deze dosering corticosteroïden kunnen zijn: euforie, slapeloosheid, hyperglykemie, jeuk, opgezette keel. Bolusinjectie van dexamethason kunnen soms aanleiding geven tot perineale sensaties; deze zouden bij langzame infusies niet voorkomen.18 Onlangs werd melding gemaakt van het optreden van een bilateraal cataract.19

Benzodiazepinen

Deze middelen zijn wegens hun anxiolytische, sederende en amnestische effecten zinvol. Van lorazepam is bekend dat het naast deze eigenschappen ook direct anti-emetische eigenschappen bezit. In combinatie met prochloorperazine is een duidelijke aanvullende anti-emetische activiteit gevonden.20

Het amnestische effect kan van belang zijn voor het eventueel voorkomen van het medicamenteus vrijwel onbehandelbare anticiperende braken.21

Conclusie

Voor reisziekte en de matig misselijk makende stimuli zijn meerdere anti-emetica beschikbaar. Voor misselijkheid en braken veroorzaakt door de sterk prikkelende oncolytica lijkt op dit moment metoclopramide in adequate doses de eerste keuze. De bijwerkingen zijn echter allerminst te verwaarlozen. Dexamethason en lorazepam lijken in combinatie met metoclopramide een duidelijke aanvulling voor dit indicatiegebied. Gegevens om een optimale dosering en schema te adviseren ontbreken. Voor het vertraagde en het anticiperende braken zijn op dit moment geen effective anti-emetica bekend.