5-HT-receptorantagonisten als vervangers van metoclopramide en domperidon

Inleiding

Recentelijk zijn metoclopramide en domperidon negatief in het nieuws geweest, vanwege vermeende ernstige cardiale bijwerkingen. Om die reden is domperidon inmiddels niet meer vrij verkrijgbaar, maar uitsluitend op voorschrift van de arts. Metoclopramide was al eerder uitsluitend op recept verkrijgbaar.

Metoclopramide geeft kans op extrapiramidale bijwerkingen en tardieve dyskinesie. Vooral kinderen en jongvolwassenen hebben een verhoogd risico op extrapiramidale bijwerkingen, met name bij hoge doseringen. Tardieve dyskinesie kan optreden bij langdurig gebruik, vooral bij ouderen.1,2

Domperidon heeft minder neurologische bijwerkingen dan metoclopramide, maar verhoogt wel het risico op verlenging van het QTc-interval, hartritmestoornissen en plotselinge hartdood. Daarom werd de intraveneuze toedieningsvorm van domperidon in 1985 uit de handel genomen. Voorzichtigheid is vooral geboden bij patiënten die al risicofactoren hebben voor QTc-verlenging, bij ouderen vanaf 60 jaar, bij doseringen vanaf 30 mg per dag en bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die QTc-verlenging geven.2,3 Verder verhogen metoclopramide en domperidon beide de concentraties van het hormoon prolactine, wat aanleiding kan zijn tot gynaecomastie.4

Metoclopramide en domperidon worden met name vanwege hun werking tegen misselijkheid en braken toegepast.2 Door de soms ernstige bijwerkingen van deze middelen is een herbezinning op het gebruik van andere anti-emetica, zoals serotonine(5-HT₃-)antagonisten, gewenst. 5-HT₃-antagonisten (ondansetron, granisetron, tropisetron en palonosetron) zijn geregistreerd voor de preventie – en granisetron tevens voor de behandeling – van de acute vorm en de preventie van de vertraagde vorm van misselijkheid en braken door chemo- en radiotherapie, en voor de preventie en behandeling van postoperatieve misselijkheid en braken.2

In dit systematische literatuuroverzicht keken wij naar de effectiviteit van metoclopramide en domperidon in vergelijking met 5-HT₃-antagonisten bij de preventie van misselijkheid en braken voor verschillende medische indicaties bij volwassenen en kinderen.

Methode

In de databases Embase en PubMed zochten wij naar RCT’s die werden gepubliceerd in de periode 1995-oktober 2015. De figuur geeft het selectieproces van artikelen weer. In Embase gebruikten wij de volgende zoekactie: (metoclopramide OR domperidone) AND (ondansetron OR granisetron OR palonosetron OR tropisetron). In PubMed zochten wij met MeSH-termen naar geschikte artikelen: (((((“Domperidone”[Mesh]) OR “Metoclopramide”[Mesh]) AND “Ondansetron”[Mesh]) OR “tropisetron” [Supplementary Concept]) OR “Granisetron”[Mesh]) OR “palonosetron” [Supplementary Concept]. Vervolgens werden in beide databases additionele inclusiecriteria toegevoegd (zie de figuur).

De relevante artikelen voor dit overzicht werden geselecteerd op basis van de titel en het abstract. Er werd specifiek gezocht naar artikelen waarin de effectiviteit van metoclopramide of domperidon vergeleken werd met ten minste een van de 5-HT₃-antagonisten ondansetron, granisetron, tropisetron of palonosetron. De artikelen moesten gaan over de toepassing van metoclopramide en domperidon voor de indicaties ‘misselijkheid’ en ‘braken’. De geselecteerde artikelen werden beoordeeld op basis van de volledige tekst door 2 auteurs (IM en FGAJ). Zij noteerden informatie over studiekenmerken (populatie, type onderzoek, indicatie, gegeven dosering) en over de effectiviteit (conclusie in termen van significantie en effectmaat, uitgedrukt als relatief risico (RR)). Als het RR niet in het artikel vermeld werd, werd dit waar mogelijk handmatig berekend aan de hand van de resultaten uit het artikel.

Tot slot werd de methodologische kwaliteit van het onderzoek gescoord aan de hand van 9 criteria uit het Cochrane Handboek.5 Deze criteria betroffen de hoofdgebieden randomisatie, blindering, bias en onafhankelijkheid. Bij het beschrijven en analyseren van de literatuur gebruikten wij de ‘Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analysis’(PRISMA)-richtlijn.6

Resultaten

In totaal includeerden wij 56 artikelen in dit literatuuroverzicht (zie de figuur).7-62 Deze artikelen zijn onder te verdelen in 3 domeinen aan de hand van de indicatie voor medicatie: chemotherapie, postoperatieve toepassing en overige indicaties. Per domein maakten wij een overzicht van de geïncludeerde studies (tabel 1-3).

Heterogeniteit

In alle 3 de domeinen was de heterogeniteit tussen de onderzoeken groot. Vooral in de gehanteerde dosering van de studiemedicatie (volgens richtlijn, hoger dan aanbevolen, lager dan aanbevolen), de uitkomstmaten (braken of misselijkheid, acuut of vertraagd,) en de meetmethode voor de uitkomstmaat (visueel-analoge schalen, 3- of 4-punts-Likert-schalen, dichotome uitkomsten) bleken de geïncludeerde studies onderling sterk te verschillen. Deze verschillen zijn terug te lezen in kolom 5 en 9 van de tabellen. Door de verschillen was een meta-analyse per domein niet verantwoord; wij beperken ons daarom tot een beschrijvend overzicht van de geïncludeerde studies.

Misselijkheid en braken door chemotherapie

In totaal werden 8 studies geïncludeerd over het voorkómen van vertraagde misselijkheid en braken door chemotherapie.7-14 Tabel 1 geeft een overzicht van de resultaten. De doseringen die in de geïncludeerde studies werden toegepast, waren conform de richtlijnen of hoger dan de aanbevolen maximale dagdosering.1,2 In 6 studies werd braken of misselijkheid binnen 24 h na chemotherapie geanalyseerd; in 2 studies werd gekeken naar misselijkheid of braken na 2-6 dagen. De geïncludeerde studies scoorden matig op validiteit; slechts 1 studie behaalde de maximale score.8

In de meeste studies naar anti-emetica bij chemotherapie waren metoclopramide en 5-HT₃-antagonisten – eventueel in combinatie met glucocorticoïden – vergelijkbaar effectief in het voorkómen van acute of vertraagde misselijkheid of braken. In 1 studie werkte ondansetron beter dan metoclopramide als profylaxe tegen vertraagde misselijkheid.7 In een andere studie werkte ondansetron beter tegen zowel vertraagde misselijkheid als braken.14 Metoclopramide had slechts in 1 studie een beter effect dan tropisetron.11 In die studie werd metoclopramide echter in combinatie met dexamethason en lorazepam toegepast, middelen die zelf ook een anti-emetische werking hebben.

Postoperatieve misselijkheid en braken

Wij includeerden 39 studies over het voorkómen of behandelen van postoperatieve misselijkheid en braken.15-53 Hierbij ging het voornamelijk om gynaecologische operaties, kno-ingrepen bij kinderen en galblaasverwijdering. De resultaten van deze studies zijn weergegeven in tabel 2.

Net als in de studies naar anti-emetica bij chemotherapie waren verschillende uitkomstmaten gehanteerd en verschilden de definities en meetmethoden voor acuut en vertraagd postoperatief braken. In sommige studies was een andere dosering toegepast dan de dosering die wordt aanbevolen in de richtlijn ‘Postoperatieve misselijkheid en braken’.18,23,25,34,41,43 In de 7 studies die waren gericht op interventies bij kinderen was metoclopramide gedoseerd volgens de richtlijnen.26-28,44-46,48 In 2 studies werd metoclopramide oraal toegediend, terwijl parenterale toediening de voorkeur heeft bij postoperatieve misselijkheid en braken.41,42 Van de 39 studies scoorden er 6 matig tot slecht op validiteit (scores van 6 punten of minder uit 9).16,18,20,23,24,35

De conclusie in de meeste studies was dat de effectiviteit van 5-HT₃-antagonisten vergelijkbaar is met of superieur aan die van metoclopramide bij de profylaxe of behandeling van postoperatieve misselijkheid en braken. In slechts 3 van de 39 studies had metoclopramide een beter effect dan ondansetron.30,50,52

Overige indicaties

Tabel 3 geeft een overzicht van studies naar de toepassing van anti-emetica voor de overige indicaties. Wij includeerden in totaal 9 studies in het domein ‘overige indicaties’.54-62 Hierin waren anti-emetica toegepast voor de volgende indicaties: radiotherapie,54,55 acute gastro-enteritis bij kinderen,56 het gebruik van opioïden,57 zwangerschap,58 apomorfinetest (dit is een test om te kijken hoe patiënten met de ziekte van Parkinson zullen reageren op behandeling met levodopa),59 en spoedeisende hulp.60-62

In de meeste geïncludeerde studies werd metoclopramide gedoseerd zoals aanbevolen.55-58,60-62 In 1 studie doseerde men zo nodig tot maximaal 60 mg/dag, wat hoger is dan aanbevolen.54 Er werd 1 studie geïncludeerd waarin domperidon werd vergeleken met een 5-HT₃-antagonist; de dosering was hoger dan aanbevolen.59 Als uitkomstmaat werd in 5 van de 9 studies gekeken naar acuut braken of misselijkheid.56-60,62 Twee derde van de studies scoorde goed op validiteit (scores van 6 of meer uit 9).54-56,58-62

Alle 9 studies concludeerden dat 5-HT₃-antagonisten effectiever waren dan of vergelijkbaar effectief als metoclopramide of domperidon.

Beschouwing

In alle studies die wij includeerden was de conclusie dat de effectiviteit van 5-HT₃-antagonisten ter preventie van acute of vertraagde misselijkheid en braken vergelijkbaar is met die van metoclopramide of daar zelfs superieur aan is. Slechts in 5 van de 56 studies had metoclopramide of domperidon een beter effect.11,30,50,52,59 Veruit de meeste studies vergeleken metoclopramide met ondansetron. Geen van de geïncludeerde studies vergeleek metoclopramide of domperidon met palonosetron.

Een beperking van de beoordeelde studies was de grote heterogeniteit, zowel in doseringen als in uitkomstmaten en de meetmethoden hiervoor. Metoclopramide werd in de geïncludeerde studies meestal volgens de richtlijnen gedoseerd. In een aantal studies werd afgeweken van de aanbevolen dosering of toedieningsvorm. Mogelijk heeft dit invloed gehad op de effectiviteit van metoclopramide en op de conclusies van de studies.

Effectiviteit bij chemotherapie

Het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) concludeert dat er voldoende bewijs is om aan te nemen dat 5-HT₃-antagonisten even effectief zijn als metoclopramide in het voorkómen van vertraagde misselijkheid en braken door chemotherapie.1 Richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO), de Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) en het Integraal Kankercentrum geven aan dat 5-HT₃-antagonisten – eventueel in combinatie met een glucocorticoïd, vaak dexamethason – vooral effectief zijn tegen acuut braken ten gevolge van chemotherapie.63-65 Hun werkzaamheid tegen vertraagde misselijkheid en braken is beperkt en biedt dus geen wezenlijke meerwaarde in vergelijking met metoclopramide of domperidon. Om deze reden worden 5-HT₃-antagonisten vaak in combinatie met een neurokinine-1(NK₁)-receptorantagonist, bijvoorbeeld aprepitant, toegepast. NK₁-receptorantagonisten zijn namelijk in zowel de acute als de latere fase effectief tegen braken. Een combinatie van een 5-HT₃-antagonist met dexamethason en een NK₁-receptorantagonist is daarom de eerste keus bij misselijkheid en braken door sterk emetogene chemotherapie.63-65 Metoclopramide wordt in de praktijk wel ingezet bij behandeling van ‘doorbraak’-misselijkheid, dat wil zeggen: misselijkheid die optreedt ondanks profylaxe met 5-HT₃-antagonisten.

Uit ons literatuuroverzicht blijkt dat de effectiviteit van 5-HT₃-antagonisten, zonder toevoeging van een NK₁-receptorantagonist, in de meeste gevallen vergelijkbaar is met die van metoclopramide bij de preventie van vertraagde misselijkheid en braken door sterk emetogene chemotherapie. Voor zover bekend zijn er geen verschillen in effectiviteit en bijwerkingen tussen ondansetron, granisetron en tropisetron onderling bij deze specifieke indicatie.63,64 Mogelijk is palonosetron wel effectiever dan ondansetron.64

Postoperatieve misselijkheid en braken

Ook voor de indicatie ‘postoperatieve misselijkheid en braken’ was in de meeste studies de effectiviteit van 5-HT₃-antagonisten vergelijkbaar met of superieur aan die van metoclopramide. In 1 studie werd metoclopramide toegepast in combinatie met droperidol, dat zelf ook een anti-emetische werking heeft.30 Dit verklaart mogelijk waarom metoclopramide in die studie effectiever was dan ondansetron.

Het EMA stelt dat intraveneus toegediende metoclopramide ongeveer even effectief is als andere geregistreerde behandelingen voor deze indicatie, waaronder dus ook 5-HT₃-antagonisten.1 De ‘Consensus guideline’ van de Society for Ambulatory Anesthesia geeft aan dat 5-HT₃-antagonisten tot de effectiefste geneesmiddelen horen voor de profylaxe van postoperatieve misselijkheid en braken.2,66 Metoclopramide als profylaxe is mogelijk ineffectief in de standaarddosering van 10 mg.66 Bij de behandeling van patiënten met postoperatieve misselijkheid en braken die geen profylaxe gekregen hebben, krijgen 5-HT₃-antagonisten de voorkeur.66

Overige indicaties

Voor de overige indicaties vonden we te weinig studies om een uitspraak te kunnen doen over de vervangbaarheid van metoclopramide en domperidon door 5-HT₃-antagonisten. Het EMA concludeert dat 5-HT₃-antagonisten waarschijnlijk effectiever zijn dan metoclopramide bij de profylaxe van misselijkheid en braken door radiotherapie.1 Bij misselijkheid en braken door het gebruik van opioïden, bij acute migraineaanvallen en in de palliatieve fase geven de Nederlandse richtlijnen de voorkeur aan metoclopramide of domperidon.65,67 Bij misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap is meclozine het middel van eerste keus en metoclopramide tweede keus. Gebruik van andere anti-emetica wordt ontraden vanwege de beperkte ervaring.2

Prokinetische werking

Metoclopramide en domperidon hebben naast een anti-emetische werking ook een prokinetische werking; dit houdt in dat ze de gastro-intestinale motiliteit kunnen bevorderen.2 Daarom worden ze ook toegepast bij aandoeningen als gastroparese (vertraagde maaglediging), gastro-oesofageale refluxziektes en dyspepsie.2 Het EMA adviseert echter om metoclopramide en domperidon niet meer toe te passen bij deze aandoeningen.1,3 Deze aandoeningen vereisen namelijk in de meeste gevallen een langdurige behandeling, waardoor bij het gebruik van metoclopramide een risico op chronische neurologische bijwerkingen bestaat.1 Met name bij deze indicaties is er dus behoefte aan een alternatief geneesmiddel.

Voor zover wij konden nagaan zijn er vooral dierexperimentele gegevens over 5-HT₃-antagonisten en versnelling van de maagontlediging bij de rat, de muis en bepaalde knaagdieren. Zo is aangetoond dat de door cisplatine geïnduceerde vertraging van de maagontlediging geheel door granisetron geantagoneerd wordt, ook na chronisch gebruik van 5-HT₃-antagonisten.68 Verder is de toepassing van granisetron bij gastroparese beschreven.69 Hoewel er dus geen gecontroleerd onderzoek beschikbaar is, zijn er op basis van dierexperimenteel farmacologisch onderzoek en observationeel onderzoek bij de mens voldoende aanwijzingen voor de effectiviteit van de 5-HT₃-antagonisten als prokineticum.

Bijwerkingen

De bijwerkingen van metoclopramide en 5-HT₃-antagonisten waren over het algemeen minimaal en goed te verdragen. Metoclopramide geeft vaker extrapiramidale bijwerkingen en bij 5-HT₃-antagonisten treden vaker hoofdpijn en obstipatie op.2 5-HT₃-antagonisten kunnen daarnaast hartritmestoornissen geven met verlenging van het QTc-interval, waaronder torsade de pointes.2 Met name bij gebruik van ondansetron is er een groot risico op deze bijwerkingen, volgens de zogenoemde Arizona-lijst (een lijst van QTc-verlengende middelen).70 Ook domperidon geeft een groot risico op torsade de pointes; metoclopramide heeft dit in mindere mate.70

Bij enkele patiënten zijn ook extrapiramidale stoornissen gemeld als bijwerking van 5-HT₃-antagonisten.2 Het is dus belangrijk dat zowel 5-HT₃-antagonisten als metoclopramide en domperidon terughoudend toegepast worden bij patiënten met een verhoogd risico op deze bijwerking.

Naast bijwerkingen kunnen anti-emetica ook interacties hebben met andere geneesmiddelen. Metoclopramide en domperidon kunnen de maaglediging en darmmotiliteit versnellen. Hierdoor kan de opname van andere geneesmiddelen in het lichaam beïnvloed worden. Vooral bij geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster (dat wil zeggen: een klein verschil tussen de therapeutische en de toxische dosering) kan dit gevolgen hebben. Daarnaast kunnen anti-emetica ook voor metabole interacties zorgen, via CYP-enzymen.2,71

Kosten

Voorheen werd de hoge prijs van 5-HT₃-antagonisten nog wel eens gehanteerd als argument tegen gebruik van deze middelen als vervanging van metoclopramide of domperidon. Door het verlopen van het patent op 5-HT₃-antagonisten verschilt de prijs van deze middelen inmiddels niet veel meer van die van metoclopramide of domperidon.

Conclusie

We hebben voldoende bewijs gevonden om aan te nemen dat metoclopramide vervangen kan worden door 5-HT₃-antagonisten voor de profylaxe van vertraagde misselijkheid en braken door chemotherapie en als profylaxe of behandeling van postoperatieve misselijkheid en braken. 5-HT₃-antagonisten kunnen echter ook ernstige bijwerkingen veroorzaken. Voor matig emetogene chemotherapie is toepassing van metoclopramide in een dagdosering tot 30 mg gedurende maximaal 5 dagen nog steeds een optie. Er is onvoldoende bewijs voor de vervangbaarheid van metoclopramide voor de overige indicaties. Naar deze overige indicaties is meer onderzoek nodig, evenals onderzoek naar de vervangbaarheid van domperidon.