Aanwijzingen voor een verhoogde kans op defecten van de neurale buis bij zwangerschappen ontstaan na ovulatie-inductie en (of) in vitro-fertilisatie

Groningen, juli 1990,

Cornel et al. concluderen dat prenataal onderzoek naar defecten van de neurale buis (NBD) moet worden overwogen bij zwangerschappen die ontstaan zijn na ovulatie-inductie of in vitro-fertilisatie (IVF) (1990;1357-61). Voorts zouden vrouwen die voor deze behandeling in aanmerking komen, moeten worden voorgelicht over een mogelijk verhoogd risico van NBD bij op deze wijze ontstane zwangerschappen.

Het vele werk dat de auteurs hebben verricht om de gegevens te verzamelen en te bewerken, verdient waardering. Het onderwerp is belangrijk. Het is echter de vraag of zo verregaande conclusies op grond van dit werk gerechtvaardigd zijn. Het onderzoek is helaas geen nauwkeurige ‘case control’-studie. De uitkomsten zijn daardoor niet betrouwbaarder dan van een verzameling ‘case series’. De hoogte van de ‘exposure odds ratio’ duidt slechts op een zwakke samenhang tussen oorzaak en gevolg. Waarom bleef berekening van het betrouwbaarheidsinterval van deze waarde achterwege? Bij berekening daarvan (volgens de methoden gerefereerd door Feinstein)1 blijkt de waarde 1 te worden overschreden. De steun van de ‘exposure odds ratio’ voor het vermoede oorzakelijk verband vervalt daarmee! Terecht wordt aangegeven dat de vraag naar een mogelijke samenhang tussen ovulatie-inductie en NBD nog onvoldoende beantwoord is. Hadden de auteurs het maar gelaten bij deze belangrijke constatering.

Zij stellen evenwel: ‘de resultaten suggereren een prevalentie van neurale-buisdefecten die enkele malen groter is dan in de normale populatie’ en willen daaraan nu al klinische consequenties verbinden. Bij een prevalentie van NBD in de bevolking van 1:1000 zwangerschappen en een ‘exposure odds ratio’ van 4,0 zou het risico verhoogd zijn tot 1:250. Realiseren de auteurs zich dat dit risico aanzienlijk lager is dan dat bij alle tot nu toe bestaande indicaties voor onderzoek naar NBD (ten minste 1: 100)? Kennelijk wel, want de amnionpunctie als mogelijkheid voor onderzoek wordt door hen als te riskant van de hand gewezen. Ook voor de alternatieve mogelijkheden tot onderzoek komen deze zwangeren echter niet in aanmerking. De maternale serumalfa-foetoproteïne(MSAFP)-bepaling is door de staatssecretaris van WVC afgewezen als screeningstest naar NBD en kan alleen aan individuele patiënten worden aangeboden.2 Deze bepaling kan tot dusverre helaas alleen op beperkte schaal, in het kader van wetenschappelijk onderzoek, worden verricht. De ziektekostenverzekeraars erkennen nog geen indicatie voor deze test. Echoscopisch onderzoek in het tweede trimester naar NBD bij alle zwangerschappen die met ovulatie-inductie of met IVF tot stand zijn gekomen, is vrijwel niet haalbaar. De nu al te beperkte capaciteit voor dit specialistische onderzoek zal worden overschreden, terwijl niet duidelijk is wat het rendement zal zijn. Het zal de schrijvers toch ook bekend zijn dat een officiële erkenning van indicaties met bijbehorende tarieven voor deze vorm van echoscopisch onderzoek nog steeds ontbreekt, zelfs voor de centra voor antenatale diagnostiek. Alle bestaande indicaties voor antenatale diagnostiek werden pas geaccepteerd nadat een verhoogd risico van congenitale afwijkingen zonder twijfel was aangetoond. Ons is niet duidelijk geworden waarom de schrijvers menen nu van dat beleid te moeten afwijken.

Het zal dan ook duidelijk zijn dat voorlichting aan vrouwen die met genoemde methoden zwanger willen worden, over een mogelijk verhoogd risico van NBD, vooralsnog onvoldoende gefundeerd is. Het zal hun wel ongerustheid, maar geen voordeel opleveren en is daarom onzes inziens gecontra-indiceerd.

Groningen, augustus 1990,

Met belangstelling hebben wij kennis genomen van de brief van collegae Beekhuis et al., en wij willen graag hierop reageren. In de eerste plaats betreuren zij dat het onderzoek geen ‘case control’-studie betreft. Een goede case control-studie naar de effecten van ovulatie-inductie en IVF zou een vergelijking inhouden van kinderen van ouderparen met een vergelijkbare medische voorgeschiedenis, infertiliteit of subfertiliteit dus, waarvan één groep wel en één groep niet is blootgesteld aan de beschreven behandelingen. Helaas krijgen deze ouderparen niet ‘zo maar’ kinderen. De door ons gehanteerde case controlbenadering, waarbij als ‘cases’ (patiënten) kinderen met defecten van de neurale buis (NBD) en als controle de gewone populatie dan wel kinderen met andere aangeboren afwijkingen werden gekozen, lijkt ons een aanvaardbaar en het best haalbare compromis.

In de tweede plaats vragen Beekhuis et al. zich af waarom bij de ‘exposure odds’ ratio‘ geen 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) werd berekend. Het feit dat de gegevens van de European Registration of Congenital Anomalies and Twins (EUROCAT) en Farmacie en Samenleving op zichzelf genomen geen bewijs zijn voor een verband tussen ovulatie-inductie en NBD bleek al uit het overlappen van de 95%-BI's van de proporties blootgestelden onder patiënten en controlepersonen. Daarom worden in ons artikel ook andere studies besproken waarin het eventuele verband nader werd onderzocht (samengevat in tabel 1, tabel 2 en literatuurverwijzingen 20-22). Op grond van de resultaten van al deze studies te zamen concludeerden wij dat er een verhoogd risico van NBD na ovulatie-inductie lijkt te bestaan. Door in ons artikel aan te geven hoe groot een studiepopulatie moet zijn om een klinisch relevant verhoogd risico te kunnen vaststellen, hebben wij aannemelijk gemaakt dat een fout van de tweede soort (d.w.z. het niet kunnen aantonen van een verhoogd risico, terwijl het werkelijke risico wel verhoogd is) in de oudere studies zeer wel mogelijk is. Beekhuis et al. stellen dat het feit dat het 95%-BI van de geschatte exposure odds ratio 1 overschrijdt, betekent dat de steun voor het vermoede verband vervalt. Deze interpretatie van een BI is onjuist, omdat de fout van de tweede soort ten onrechte buiten beschouwing wordt gelaten.

Ten derde gaan Beekhuis et al. uit van een prevalentie van NBD in de bevolking van 1 per 1000. In de Noordnederlandse EUROCAT-regio ligt deze geboorte-prevalentie op 1,43 per 1000.1 Viermaal dit cijfer is 0,57%. Eén van de erkende indicaties voor vruchtwater-alfafoetoproteïne(AFP)-bepaling is: echtparen, bij wie een eerstegraads verwant van één van de ouders een open defect van de neurale buis heeft. Naar wordt aangenomen, geldt in deze situatie in Nederland een herhalingsrisico van 0,5-1%. Vrouwen van 36 jaar komen op grond van hun leeftijd in aanmerking voor prenataal cytogenetisch onderzoek, o.a. wegens het verhoogde risico van het syndroom van Down. Dit risico is 0,33%. Het mogelijke risico van defecten van de neurale buis na ovulatie-inductie ligt in dezelfde orde van grootte.

Ten vierde gaan Beekhuis et al. uit van de in Nederland erkende indicaties voor prenatale diagnostiek. In veel gebieden buiten Nederland wordt, onzes inziens terecht, meer gebruik gemaakt van serum-AFP-bepaling en echoscopisch onderzoek in het tweede trimester. Onze bevindingen zijn ook internationaal gepubliceerd. Het leek ons inconsequent alleen in het buitenland prenataal onderzoek in overweging te geven. Overigens zijn wij met hen van mening dat in Nederland een goede regeling ten aanzien van het gebruik van serum-AFP-bepaling en specialistisch echoscopisch onderzoek in de prenatale diagnostiek, alsmede een regeling van de financiële vergoeding hiervoor, op korte termijn gerealiseerd zou moeten worden.

Tot slot suggereren Beekhuis et al. dat voorlichting aan deze vrouwen kan wachten totdat een verhoogd risico van congenitale afwijkingen zonder twijfel is aangetoond. Terwijl nauwelijks follow-up-onderzoek naar potentiële risico's plaatsvindt, wordt de therapie derhalve als veilig verondersteld. De eerlijkheid gebiedt de behandelaar onzes inziens te vermelden dat een verhoogde kans op bepaalde aangeboren afwijkingen niet met voldoende zekerheid is uitgesloten. De grootte van de besproken mogelijke risicoverhoging kan in het individuele geval aanvaardbaar worden geacht, in afweging met het gewenste effect van de ovulatie-inducerende medicatie. Reële bespreking van de beschikbare informatie over een tijdens de zwangerschap gebruikt geneesmiddel bleek de ongerustheid over mogelijke risico's eerder te verkleinen dan te vergroten.2