Specifiek-IgE-bepaling bij voedselallergie

Verdieping Labquiz

Een IgE-gemedieerde voedselallergie is een reactie van het immuunsysteem op stoffen van buitenaf die gewoonlijk niet tot een immunologische reactie leiden. Deze onnodige reactie kan zich klinisch uiten in een wijd scala van klachten, van het orale allergiesyndroom dat voornamelijk bestaat uit geringe klachten in het mond-keelgebied tot levensbedreigende anafylactische reacties.

Een allergische reactie wordt voorafgegaan door een sensibilisatiefase, waarin het immuunsysteem bij een eerder contact met het betreffende allergeen specifieke IgE-antistoffen tegen dat allergeen heeft aangemaakt. Deze sensibilisatiefase gaat zelden gepaard met klinische symptomen en kan al in utero plaatsvinden. De specifieke IgE-antistoffen binden aan mestcellen in weefsels of aan basofiele granulocyten in het bloed. Een volgend contact met het allergeen resulteert in complexvorming en degranulatie van de mestcellen en basofiele granulocyten. De typische klinische symptomen die vervolgens kunnen ontstaan, zoals roodheid, zwellingen en in een later stadium ontstekingsreacties, worden veroorzaakt door de stoffen die vrijkomen uit de mestcellen en de basofiele granulocyten, zoals histamine, prostaglandinen en cytokinen.

In Nederland is de prevalentie van voedselallergie bij kinderen onder de 3 jaar ongeveer 6% en bij volwassenen ongeveer 2%.1,2 Het aantal mensen dat alleen gesensibiliseerd is, dat wil zeggen: ze hebben geen allergische klachten, is dubbel zo groot. Een voedselallergie ontstaat na introductie van het betreffende voedingsmiddel in het voedingspatroon. Allergische klachten kunnen al bij de eerste blootstelling optreden en blijven – zeker bij jonge kinderen – vaak, maar niet altijd, beperkt tot een enkel voedingsmiddel.3 De voedselallergenen die het vaakst betrokken zijn, zijn die in koemelk, ei, vis, pinda, schaal- en schelpdieren, noten, soja en tarwe.

Diagnostiek

Het bevestigen of uitsluiten van de diagnose ‘voedselallergie’ bij een patiënt is zinvol wanneer deze diagnose consequenties heeft voor de behandeling. Het uitsluiten van de diagnose kan onnodig diëten, angst en vermijdingsgedrag voorkomen en hiermee de basis vormen voor een succesvolle behandeling.4 Diagnostische middelen die kunnen worden gebruikt zijn anamnese, lichamelijk onderzoek, huidtesten, specifiek-IgE-bepalingen en orale provocatietesten.4-6 Het moge duidelijk zijn dat voedselallergiediagnostiek bij uitstek een multidisciplinaire aanpak vereist, waarbij de huisarts, jeugdarts, kinderarts, allergoloog, diëtist en klinisch chemicus een belangrijke rol kunnen spelen.

Anamnese en lichamelijke onderzoek Voordat verder onderzoek wordt gedaan, is een uitgebreide anamnese van de specifieke klachten en symptomen, de wijze van blootstelling aan het allergeen, de snelheid van het ontstaan van de klachten, de duur van de klachten en de reproduceerbaarheid van de klachten essentieel. Ook lichamelijk onderzoek is van belang voor het objectiveren van de kenmerken van een voedselallergie en het uitsluiten van andere diagnoses, bijvoorbeeld van neuspoliepen die rinitis veroorzaken.

Huidtest Een huidtest is een semi-kwantitatieve bepaling waarbij de patiënt via een krasje in de huid of een intracutane injectie blootgesteld wordt aan allergenen, in hun natuurlijke vorm of als gezuiverd mengsel of gezuiverd allergeen. Als er specifiek IgE aanwezig is, leidt binding van het allergeen aan het IgE tot mestcelactivatie en tot een huidreactie binnen 15 min. Huidtesten zijn in principe snel en goedkoop uit te voeren, maar kunnen als belastend worden ervaren door de patiënt. Ook kunnen er ernstige reacties op het allergeen optreden in de vorm van astma of anafylaxie. Een negatieve testuitslag maakt een allergie voor het betreffende allergeen onwaarschijnlijk, terwijl een positieve uitslag slechts duidt op sensibilisatie. Huidtesten zijn van beperkte waarde voor de diagnostiek van voedselallergie in de huisartsenpraktijk, mede door de beperkte betrouwbaarheid door het ontbreken van kwaliteitsbewaking op de extracten, interpretatieverschillen, en gebrek aan ervaring ermee.1

Specifiek-IgE-bepaling Met de radioallergosorbenttest (RAST) of tegenwoordig de fluorescentie-enzym-immunoassay (FEIA), die is gekalibreerd op de IgE-standaard van de WHO, kan voor een scala aan allergenen specifiek IgE aangetoond worden in het serum van de patiënt. Aanwezigheid van dit specifiek IgE duidt op aanwezigheid van sensibilisatie en niet per definitie op een allergie. De ‘allergietest in bloed’ bestaat dus niet.7 IgE-testen worden uitgevoerd met gezuiverde allergenen, zoals koemelk, of met mengsels van allergenen, zoals berkenpollen. Bij berkenpollen wordt getest op een mengsel van allergenen uit berkenpollen en de uitslag hiervan wordt gerapporteerd als 1 specifiek berkenpollen-IgE. Voor gezuiverde allergenen worden ook steeds vaker recombinante eiwitten gebruikt, bijvoorbeeld bij hondallergenen.

Orale provocatietest De gouden standaard voor de diagnose ‘voedselallergie’ is een dubbelblinde placebo-gecontroleerde voedselprovocatietest (DBPGVP).6 Tijdens de DBPGVP wordt de patiënt blootgesteld aan placebovoeding of aan voeding waarin het allergeen waarvoor de patiënt wellicht allergisch is in oplopende concentraties is verwerkt. De provocatietest levert hiermee ook informatie op over de ernst van de allergie en de hoeveelheid allergeen die nodig is om een reactie uit te lokken. Voor het uitvoeren van een DBPGVP is informed consent nodig en zijn kennis, ervaring en veilige omstandigheden essentieel. Eventuele bezwaren tegen het uitvoeren van een DBPGVP zijn het mogelijke risico op anafylaxie en de grote arbeidsinspanning en hoge kosten.

De open eliminatie-provocatietest is een alternatief voor de DBPGVP en kan gebruikt worden om de diagnose ‘voedselallergie’ onwaarschijnlijker te maken. Deze vorm van provocatie is makkelijker uitvoerbaar dan de DBPGVP en lijkt goedkoper, maar de interpretatie ervan wordt bemoeilijkt door de vaak subjectieve symptomen en het ongeblindeerde karakter van de test.1,7 In de praktijk levert de open eliminatie-provocatietest veel fout-positieve uitslagen op en lijkt de DBPGVP juist kostenbesparend te werken.8

Interpretatie van de specifiek-IgE-bepaling

Hoewel specifiek-IgE-bepalingen veel worden aangevraagd, wordt het gebruik van deze bepalingen als onderdeel van de standaarddiagnostiek afgeraden in de huidige NHG-standaard ‘Voedselovergevoeligheid’.1 Het interpreteren van specifiek-IgE-uitslagen kan lastig zijn vanwege de doorgaans zwakke relatie tussen de testuitslag en de klinische klachten. De concentratie IgE kan verhoogd zijn, terwijl iemand geen klachten heeft. Maar er zijn ook patiënten die wel klachten bij een lage IgE-concentratie hebben, zoals bij een niet-IgE-gemedieerde allergie of in zeldzame gevallen bij een fout-negatieve uitslag. Daarnaast kan de interpretatie van specifiek-IgE-onderzoek lastig zijn, omdat er bij de testen vaak nog gewerkt wordt met mengsels van al dan niet gezuiverde allergenen. Iemand kan voor meerdere allergenen gesensibiliseerd zijn, maar bij lang niet elk allergeen leidt sensibilisatie ook daadwerkelijk tot klinische klachten.

In het algemeen geldt hoe zuiverder het allergeen dat wordt gebruikt, hoe specifieker de IgE-testuitslag voor dat allergeen. De sensitiviteit en negatief voorspellende waarde van een specifiek-IgE-analyse zijn hoog voor koemelkeiwit en pinda-eiwit: met een FEIA kan voor koemelkeiwit een sensitiviteit en negatief voorspellende waarde van beide 100% verkregen worden en voor pinda-eiwit van respectievelijk 97 en 85%.9

De positief voorspellende waarde voor een klinische respons verschilt sterk per allergeen (figuur). De positief voorspellende waarde van een IgE-testuitslag voor een klinische reactie op kippeneiwit is bij een concentratie specifiek IgE tot een drempelwaarde van 12,6 kU/l meer dan 95%, maar voor tarwe bij een drempelwaarde van 100 kU/l slechts 37%.10,11 Ondanks de eerder vermelde benodigde voorzichtigheid bij de interpretatie van een verhoogde concentratie IgE kan men bij een sterk vermoeden op een voedselallergie tegen ei, melk, pinda of vis, eventueel een specifiek-IgE-bepaling gebruiken als diagnostische test. Dit maakt het verrichten van een provocatietest voor veel patiënten overbodig. Hetzelfde geldt bij een hoog risico op anafylaxie.

Voor de genoemde allergenen zijn afkapwaarden voor specifiek IgE vastgesteld waarbij met 95% zekerheid een klinische reactie op deze voedingsmiddelen voorspeld kan worden. Het gebruik van deze diagnostische afkapwaarden gaat echter wel ten koste van de sensitiviteit.9,12 Ook moet het duidelijk zijn dat de 2 in Nederland gangbare testsystemen voor allergiediagnostiek kwantitatief niet dezelfde uitslag geven en dat de uitslagen daardoor niet uitwisselbaar zijn. Dit betekent ook dat de beschreven afkapwaarden specifiek zijn voor het gebruikte testsysteem en daarmee niet extrapoleerbaar zijn naar andere testsystemen. Tot slot zijn deze diagnostische afkapwaarden vaak bepaald in tweede- of derdelijnscentra en daarmee niet zonder meer te extrapoleren naar de huisartsenpraktijk.

Wat is kruisreactiviteit?

De specificiteit van de IgE-bepaling wordt verminderd door het optreden van kruisreactiviteit. Kruisreactiviteit tussen allergenen betekent dat verschillende allergenen binden aan een IgE-molecuul dat oorspronkelijk aangemaakt was tegen 1 specifiek allergeen. Zo zijn patiënten met een koemelkallergie vaak ook allergisch voor geitenmelk en hebben veel patiënten met een pinda-allergie ook klachten na het eten van soja en andere peulvruchten.13 Kruisreactiviteit kan dus leiden tot klinische klachten, maar in vitro wordt er altijd meer kruisreactiviteit waargenomen dan in vivo.14 Wanneer de kruisreactie niet resulteert in klinische klachten, spreekt men over kruissensibilisatie.

Bij patiënten met een specifieke voedselallergie, zoals tegen vijg uit de Moraceae-familie, worden dus vaak positieve IgE-testresultaten gevonden bij voedingsmiddelen die hieraan verwant zijn, zoals moerbei uit dezelfde Moraceae-familie, al dan niet leidend tot klinische symptomen. Kruisreactiviteit kan echter ook voorkomen bij families die fylogenetisch minder verwant zijn. Vaak is de kruisreactiviteit dan te herleiden tot de zogenoemde familie van eiwitten waartoe het allergeen behoort, bijvoorbeeld de profilines, voorraadeiwitten, lipidetransporteiwitten of proteïnefamilie 10 (PR10).

Zo heeft 70% van de patiënten met een berkenpollenallergie ook klachten na het eten van bepaalde voedselallergenen. Meestal gaat het hierbij om leden van de Rosaceae-familie (vooral appel), de Apiaceae-familie (vooral selderij) of noten (vooral hazelnoot). Deze kruisreactiviteit leidt vaak tot een lichte voedselallergie en geeft alleen klachten bij het eten van onverhitte producten, aangezien de allergenen instabiel zijn en denatureren bij hittebehandeling. De oorsprong van de kruisreactie blijkt te liggen in het feit dat de belangrijkste allergene component van de berkenpol (Bet v1) een grote gelijkenis (homologie) vertoont met eiwitten in appel (Mal d1; 56% homologie), selderij (Api g1; 42% homologie) en hazelnoot (Cor a1; 72% homologie); dit zijn allemaal PR10-eiwitten.15

Een ander voorbeeld van kruisreactiviteit betreft het ontstaan van klinische klachten na het eten van fruit, vooral banaan, avocado, kastanje en kiwi, bij 50% van de patiënten met een latexallergie. Deze kruisreactiviteit is gebaseerd op homologie (70%) tussen heveïne uit latex en het heveïne-achtige N-terminale domein van klasse 1-chitinases uit bovengenoemde planten. Daarnaast is het goed te realiseren dat recent Nederlands onderzoek heeft aangetoond dat het gesensibiliseerd zijn voor ≥ 5 allergenen (polysensibilisatie) veelvuldig voorkomt bij kinderen en adolescenten, en dat dit verschijnsel niet alleen berust op kruissensibilisatie voor biologisch verwante allergenen, maar mogelijk ook een uiting lijkt van een algeheel atopischer fenotype.16

Bespreking casus 1 Patiënt A en B zijn gediagnosticeerd met een pollenallergie en hebben beiden klachten na het eten van een plantaardig voedingsmiddel. De vervolgstappen in het diagnostisch traject bij deze patiënten zouden echter niet hetzelfde moeten zijn. We bespreken hier de vervolgstappen voor patiënt A en die voor patiënt B onder het kopje ‘Componentanalyse bij de diagnostiek van voedselallergie’.

De klachten na het eten van boterhammen met pindakaas bij patiënt A kunnen het gevolg zijn van kruisreactiviteit en kunnen wel of niet klinisch relevant zijn. Kruisreactiviteit kan veroorzaakt worden door sensibilisatie voor berkenpollen (Bet v1) en het in pinda-extract voorkomende homologe eiwit (Ara h8; 46% homologie). Deze kruisreactie leidt meestal tot slechts geringe klinische symptomen en een streng pinda-vrij dieet is vaak niet geïndiceerd. Ook kan de kruisreactiviteit veroorzaakt worden door de graspollensensibilisatie van de patiënt. Het is bekend dat patiënten met een sterke graspollensensibilisatie een positieve uitslag voor specifiek IgE tegen pinda kunnen hebben die klinisch niet relevant is en niet tot symptomen leidt. Deze in-vitrokruisreactie wordt veroorzaakt door zogenoemde ‘cross-reactive carbohydrate determinants’ die in beide extracten aanwezig zijn.

Patiënt A kan echter ook een specifieke sensibilisatie hebben voor het pinda-allergeen dat het sterkst geassocieerd is met klinische symptomen (Ara h2). Met de reguliere serologische laboratoriumtesten is geen onderscheid te maken tussen de hier gestelde opties. Bij deze patiënt kan het daarom verstandig zijn om verdere analyses in te zetten om meer inzicht te krijgen in de klinische relevantie van de gevonden IgE-respons. Dit kan door gebruik te maken van de gouden standaard, de DBPGVP, of eventueel van componentanalyse.

Componentanalyse bij de diagnostiek van voedselallergie

Bij componentanalyse (‘component-resolved diagnostics’, CRD) worden IgE-antistoffen bepaald tegen specifieke allergeencomponenten uit voedingsmiddelen en niet tegen een totaal-allergeenextract. CRD kan de diagnose ‘allergie’ ondersteunen, vooral bij een lastige interpretatie van regulier specifiek-IgE-onderzoek. CRD vergt echter wel kennis van de klinische implicaties van afwijkende componentuitslagen en ook door CRD aangetoonde sensibilisatie leidt niet altijd tot klinische klachten.

Voordelen Analyse van specifiek IgE tegen allergene componenten heeft een hogere voorspellende waarde dan analyse van specifiek IgE tegen het ruwe extract door een hogere sensitiviteit, reproduceerbaarheid en stabiliteit van de test.17 Voor bepaalde allergenen is de specifieke component-IgE-binding een voorspeller voor de ernst van de allergische aandoening. Bij een kippeneiwitallergie is met CRD meer informatie te verkrijgen over het klinische verloop van de allergie. Patiënten gesensibiliseerd voor de ovomucoïdcomponent Gal d1 hebben een vele malen hoger risico op een persisterende allergie voor kippeneiwit, terwijl patiënten die niet gesensibiliseerd zijn voor deze component, maar bijvoorbeeld wel voor ovalbumine Gal d2, feitelijk alleen reageren op rauw kippenei en goed doorbakken eiwit wel verdragen. In de omgang met patiënten met kippeneiwitallergie heeft dit onderscheid grote praktische gevolgen.18

Bij pinda-allergie is vooral de component Ara h2, en in mindere mate Ara h1 en Ara h3, gerelateerd aan klinische klachten, terwijl de homoloog van Bet v1, Ara h8, geassocieerd is met het orale allergiesyndroom en feitelijk nooit leidt tot levensbedreigende systemische reacties.19 Ook is de kans op een allergische reactie groter naarmate meer verschillende pindacomponenten door specifiek IgE worden herkend.20 Bij het vaststellen van de klinische relevantie van een verhoogde concentratie pinda-IgE bij patiënt A kan CRD dus van toegevoegde waarde zijn.

De klinische relevantie van een verhoogde concentratie specifiek IgE is ook sterk afhankelijk van de dieetgewoonten van de onderzochte populatie, hun omgeving en de geografische locatie. Ook hier kan CRD eventueel bijdragen aan de klinische besluitvorming. Zo komen reacties op de appelcomponenten Mal d3 en Mal d4, die kunnen leiden tot ernstige systemische klachten, vooral voor in Zuid-Europa en niet in Nederland. Hier wordt een verhoogde concentratie appel-IgE vaak veroorzaakt door een respons op component Mal d1.

Nadelen Ondanks deze voordelen van CRD kan het in vitro aantonen van de aanwezigheid van specifiek IgE tegen een component van het natieve onbehandelde eiwit ver afstaan van de in-vivosituatie. In vivo bestaan natieve eiwitten vaak uit een mix van isovormen die genuttigd worden na thermische behandeling.

Een ander nadeel is dat enkele testen die voorheen berustten op analyse van 1 voedingsmiddelextract nu vervangen worden door een relatief groot aantal analyses, wat resulteert in vele testuitslagen. Zo zijn er inmiddels 11 pindacomponenten bekend, waarvan sommige geassocieerd zijn met klinische klachten bij een pinda-allergie en andere met geringere klachten op basis van kruisreactiviteit. Goede correlatiestudies tussen sensibilisatie voor diverse componenten en klinische klachten zijn dan ook gewenst om de echt klinisch relevante allergeencomponenten te benoemen. Ook zijn studies met representatieve patiëntengroepen nodig, maar deze ontbreken vooralsnog.

Met de komst van speciale microarrayplatforms kunnen tegenwoordig meerdere allergeencomponenten van een groot aantal allergeenbronnen tegelijk met een beperkte hoeveelheid serum getest worden.17 Gezien de complexiteit van de interpretatie van dit serologisch onderzoek zal de laboratoriumspecialist de aanvrager van het onderzoek hier meer dan in het verleden moeten ondersteunen door de serologie-uitslagen standaard van commentaar te voorzien. Dit vereist wel dat de aanvrager veel meer anamnestische informatie bij de aanvraag vermeldt dan momenteel gebruikelijk is.

Bespreking casus 2 Bij patiënt B is normaliter geen verder diagnostisch onderzoek vereist en het aanvragen van een bepaling van specifiek IgE tegen appel was, conform de NHG-standaard, niet nodig geweest. De huisarts dient zich ervan bewust te zijn dat kruisreactiviteit tussen berk en appel, wat berust op homologie tussen Bet v1 en Mal d1, veelvuldig voorkomt. Wanneer er een goede anamnese is afgenomen, zal het duidelijk worden dat de geringe klachten van het orale allergiesyndroom en de verhoogde concentratie specifiek IgE tegen appel bij een berkenpollenallergie hier hoogstwaarschijnlijk berusten op het paraberksyndroom. Het paraberksyndroom is in het algemeen onschuldig en gaat niet gepaard met anafylaxie als de patiënt bij het optreden van klachten stopt met het eten van appelproducten. Diverse soorten rauwe groente en fruit, kruiden en zaden kunnen bij pollenallergie een door IgE-gemedieerde kruisreactiviteit veroorzaken. Niet alleen berkenpollenallergie maar ook bijvoorbeeld bijvoet- en weegbreeallergie staan hierom bekend.

Bij patiënt B met het paraberksyndroom is het advies om geen rauwe appelproducten meer te eten. De component Mal d1 is thermolabiel en heeft ook een lage stabiliteit in het zure milieu van de maag. Door verhitting denatureert het eiwit en zal Mal d1 niet meer tot klinische klachten leiden. Producten als appelmoes, appeltaart en appelsap kunnen daarom wel veilig gegeten worden. Als de patiënt een atypische anamnese heeft en bijvoorbeeld ook klachten heeft bij het eten van verhitte appelproducten, of afkomstig is uit een andere geografische regio, zou dit advies veranderen. CRD kan dan helpen om onderscheid te maken tussen de diverse appelcomponenten.

Conclusie

In de NHG-standaard wordt serologisch bloedonderzoek in de diagnostiek van voedselovergevoeligheid afgeraden. Wij stellen echter dat er de laatste jaren veel meer bekend is geworden over allergene componenten en over kruisreactiviteit bij voedselallergeen analyse. Nieuwe technieken als componentanalyse kunnen leiden tot meer toegevoegde waarde van het serologisch laboratoriumonderzoek in het diagnostisch proces van voedselallergie. De interpretatie van dergelijk serologisch onderzoek zal complex blijven en de laboratoriumspecialist moet de aanvrager daarbij ondersteunen. Momenteel zijn van slechts enkele voedingsmiddelen de specifieke componentallergenen bekend en ontbreken onder meer studies met relevante patiëntengroepen. Een uitgebreide anamnese, een dubbelblinde placebo-gecontroleerde voedselprovocatietest en een multidisciplinaire aanpak zijn daarom vooralsnog het belangrijkst voor het stellen van de diagnose ‘voedselallergie’. Serologisch onderzoek en componentanalyse kunnen hieraan bijdragen, vooralsnog in uitzonderlijke gevallen maar in de toekomst wellicht steeds meer.