Medicamenteuze tubulo-interstitiële nefritis

Dames en Heren, Acute tubulo-interstitiële nefritis wordt gekenmerkt door inflammatoire veranderingen in het interstitium en de tubuli van de nier, terwijl de glomeruli gespaard blijven. De aandoening wordt soms veroorzaakt door een infectie of een auto-immuunziekte, maar bij de meeste patiënten door medicatie.1 Tubulo-interstitiële nefritis is daarom een belangrijke diagnostische overweging bij een patiënt met acute nierinsufficiëntie, aangezien het stoppen van de uitlokkende medicatie veelal leidt tot geheel of gedeeltelijk herstel van de nierfunctie.

Wij beschrijven in deze les 3 patiënten die een ernstige interstitiële nefritis ontwikkelden als reactie op medicatie die veelvuldig wordt voorgeschreven, zowel in de eerste- als in de tweedelijn.

Patiënt A, een 72-jarige vrouw, werd door haar huisarts doorverwezen naar de polikliniek Interne geneeskunde in verband met microcytaire anemie. De voorgeschiedenis vermeldde diabetes mellitus type 2, een myocardinfarct en een mitralisklepinsufficiëntie, graad III. De thuismedicatie bestond uit insuline aspart, metformine, metoprolol, atorvastatine en triamtereen-hydrochloorthiazide. Vanwege de anemie had de huisarts alvast een protonpompremmer voorgeschreven, waarbij gekozen was voor omeprazol. Bij gastroduodenoscopie werd een candida-oesofagitis gezien, evenals een lichte gastritis; de protonpompremmer werd vervangen door pantoprazol. Bij colonoscopie werd in het coecum een adenocarcinoom gevonden waarvoor patiënte een hemicolectomie rechts onderging.

Patiënte consulteerde de huisarts 8 weken na de operatie in verband met oedemateuze benen en hypoglykemieën. Laboratoriumonderzoek toonde een creatininewaarde van 308 µmol/l (referentiewaarde: 70-100), met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van 13 ml/min (referentiewaarde: 60-125) volgens de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-formule. Tijdens de recente opname was de creatininewaarde nog 64 µmol/l (eGFR > 60 ml/min). Patiënte werd opnieuw naar de internist verwezen.

Behoudens pantoprazol had patiënte in de afgelopen maanden geen andere nieuwe medicatie gebruikt. Evenmin was zij blootgesteld geweest aan jodiumhoudend contrast. Patiënte had geen koorts of huiduitslag. Het laboratoriumonderzoek toonde een eosinofilie van 0,84 x 10⁹/l (referentiewaarde: 0,05-0,5 x 10⁹) en een CRP-waarde van 8 mg/l (referentiewaarde: < 10). Urineonderzoek toonde een eiwituitscheiding van 250 mg/24 h (referentiewaarde: < 150), geen dysmorfe erytrocyten of monoklonale vrije lichte ketens. Onderzoek naar antinucleaire antistoffen (ANA), antineutrofielencytoplasma-antistoffen (ANCA), antiglomerulaire-basaalmembraan(GBM)-antilichamen, cryoglobulines en M-proteïne in het serum was negatief. Echografie van de nieren toonde een niet afwijkende niergrootte beiderzijds zonder tekenen van postrenale obstructie. Wij besloten tot een echogeleide nierbiopsie. Het pathologische onderzoek liet het beeld van een tubulo-interstitiële nefritis met forse tubulopathie zien (figuur).

Het gebruik van pantoprazol werd direct gestaakt. In verband met onvoldoende verbetering van de nierfunctie werd na 5 dagen gestart met prednisolon 1 mg/kg dd. Hierop daalde de creatininewaarde binnen 2 weken naar 148 µmol/l. De prednisolon werd vervolgens langzaam afgebouwd. Na 3 maanden werd een creatininewaarde van 126 µmol/l gemeten (eGFR: 36 ml/min). Hiermee verbeterden ook de klachten van patiënte.

Patiënt B, een 83-jarige vrouw, werd opgenomen op de afdeling Cardiologie in verband met decompensatio cordis ten gevolge van een myocardinfarct. In verband met een aortastenose had zij 10 jaar eerder een mechanische-aortaklepvervanging ondergaan, met coronaire bypasschirurgie (CABG). Verder had zij een recidiverende atriumflutter. Patiënte werd ontwaterd met intraveneuze diuretica. Zij ontwikkelde koorts en uit een bloedkweek werd een Staphylococcus aureus geïsoleerd. Vanwege een mogelijke vegetatie op de aortaklep, waargenomen bij transoesofageale echocardiografie (TEE), startte de cardioloog flucloxacilline in een dosering van 2 g 6 dd. Er werd in totaal 3 maal een TEE verricht met een interval van steeds 2 weken. De laatste 2 TEE’s toonden geen afwijkingen, waarna de diagnose ‘endocarditis’ werd verworpen en het gebruik van flucloxacilline gestaakt. Patiënte was inmiddels 12 dagen behandeld geweest met dit medicament.

In verband met een geconstateerde nierfunctiestoornis werd de internist geconsulteerd, waarna patiënte werd overgeplaatst naar de afdeling Interne geneeskunde. In retrospect begon reeds enkele dagen na het starten van de flucloxacilline de creatininewaarde te stijgen van 84 µmol/l (eGFR: 55 ml/min) naar 206 µmol/l (eGFR: 20 ml/min), hoewel patiënte geen diuretica meer kreeg. Echografisch onderzoek liet geen afwijkingen van de nieren en de aorta abdominalis zien. Het bloedbeeld toonde een opvallende eosinofilie van 1,68 x 10⁹/l en een CRP-waarde van 40 mg/l. Vanwege deze bevindingen rees de verdenking op een tubulo-interstitiële nefritis ten gevolge van flucloxacilline.

Omdat in de 2 weken hieropvolgend geen verbetering van de nierfunctie optrad, werd besloten tot behandeling met hoge dosering prednisolon (1 mg/kg dd). Nierbiopsie werd achterwege gelaten gezien de sterke klinische aanwijzingen voor een tubulo-interstitiële nefritis en het bloedingsrisico door het gebruik van orale antistolling bij de aortakunstklep. Al snel werd een verbetering gezien van de nierfunctie, met een daling van de creatininewaarde naar 107 µmol/l (eGFR: 43 ml/min). De prednisolon werd vervolgens langzaam afgebouwd en gestaakt. De nierfunctie bleef daarna stabiel.

Patiënt C, een 83-jarige man, werd opgenomen op de afdeling Nefrologie in verband met forse achteruitgang van de nierfunctie. Patiënt was 4 maanden eerder op verzoek van de huisarts ook al gezien op de polikliniek Interne geneeskunde in verband met nierfunctiestoornissen (creatinine: 279 µmol/l (referentiewaarde: 80-125), eGFR: 19 ml/min). Dit werd bij toeval ontdekt in een ziekenhuis elders, waar patiënt recent lag opgenomen met een herseninfarct.

De internist-nefroloog dacht aanvankelijk aan een renovasculaire oorzaak, waarvoor patiënt poliklinisch vervolgd werd. In de voorgeschiedenis kwamen verder hypertensie, monoklonale gammopathie van het IgG-type, prostaathypertrofie en atriumfibrilleren voor. Het medicatiegebruik bestond uit acetylsalicylzuur, dipyridamol, atorvastatine, isosorbidemononitraat en omeprazol. Patiënt had geen klachten bemerkt en de mictie was niet veranderd. Hij had geen antibiotica of NSAID’s gebruikt en had geen onderzoek met contrastmiddel ondergaan.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet zieke man zonder tekenen van ondervulling met een bloeddruk van 146/62 mmHg. Uit het laboratoriumonderzoek bleek nu een creatininewaarde van 591 µmol/l (eGFR: 8 ml/min) zonder paraproteïnemie of eosinofilie. Urineonderzoek toonde 2-5 erytrocyten, geen erytrocytencilinders of leukocyten; de eiwituitscheiding was 390 mg/24 h. Echografie van de nieren liet geen afwijkingen zien. Auto-immuunserologisch onderzoek liet positieve perinucleaire ANCA (pANCA) zien; de uitslagen van antiproteïnase 3-antistoffen (cANCA) en antimyeloperoxidase-antistoffen bleken negatief. Wij besloten tot een nierbiopsie. In het weefsel werd het beeld gevonden van een tubulo-interstitiële nefritis.

Een medicamenteuze oorzaak op basis van omeprazol leek het meest waarschijnlijk, waarop het gebruik van omeprazol werd gestaakt. Patiënt kreeg behandeling met prednisolon 30 mg dd. Binnen 1 week daalde de creatininewaarde naar 405 µmol/l. Patiënt wordt poliklinisch vervolgd, inmiddels heeft hij een creatininewaarde bereikt van 280 µmol/l (eGFR: 19 ml/min).

Beschouwing

Etiologie

This disease can be either acute, which means it occurs suddenly or chronic, meaning it is ongoing and eventually ends in kidney failure.De meest voorkomende oorzaak van acute tubulo-interstitiële nefritis is het gebruik van medicatie (71%), vooral antibiotica en NSAID’s, inclusief selectieve cyclo-oxygenase(COX) 2-remmers. Van de medicamenteus geïnduceerde tubulo-interstitiële nefritis wordt een derde deel veroorzaakt door het gebruik van antibiotica zoals penicillines, cefalosporines, quinolonen, sulfonamides en rifampicine.1 Recente studies tonen aan dat ook protonpompremmers een deel van de interstitiële nefrititiden verklaren, waarbij met name omeprazol en lansoprazol beschreven worden.2 Mesalazine, vaak gebruikt bij de behandeling van patiënten met chronische inflammatoire darmziekten, en ook allopurinol zijn geassocieerd met tubulo-interstitiële nefritis. Andere etiologische factoren zijn infecties (15%), met onder andere Legionella, Streptococcus en Leptospira, en auto-immuunziekten (6%).1 Ook is het ‘tubulo-interstitiële nefritis en uveïtis-syndroom’ bij sarcoïdose bekend.3 Bij ongeveer 10% van de patiënten wordt geen oorzaak gevonden.1

De ontstaanswijze van een tubulo-interstitiële nefritis moet niet verward worden met NSAID-gerelateerde nierinsufficiëntie op basis van andere mechanismen, zoals het tekortschieten van de autoregulatie van de nierdoorbloeding ten gevolge van prostaglandinesyntheseremming (met name bij hypovolemie of ACE-remmergebruik). Ook kan ten gevolge van het gebruik van NSAID’s een nefrotisch syndroom, een ‘minimal change’-nefropathie of postrenale obstructie bij papilnecrose ontstaan. Sulfonamide-trimethoprim kan ook, buiten een tubulo-interstitiële nefritis om, zorgen voor een stijging van de creatininewaarde doordat trimethoprim de tubulaire secretie van creatinine remt, terwijl de GFR gelijk blijft.

Incidentie

De exacte incidentie van tubulo-interstitiële nefritis is niet bekend door onderrapportage en het vaak achterwege blijven van een nierbiopsie. Van de patiënten die een nierbiopsie ondergaan ter analyse van een acute nierinsufficiëntie wordt bij 6-27% een tubulo-interstitiële nefritis gevonden.1,2

Kliniek

De tijd tussen de blootstelling aan het geneesmiddel en de ontwikkeling van acute tubulo-interstitiële nefritis kan variëren van enkele dagen tot enkele maanden en is niet dosisgerelateerd. Bij een deel van de patiënten ontstaat ook een systemische inflammatoire respons waarbij lichte koorts, artralgie en allergische huidafwijkingen (maculopapulaire rash) zichtbaar worden. Bij ongeveer 23% van de patiënten ontstaat een eosinofilie in het bloedbeeld. Bij slechts 10% wordt de klassieke triade (koorts, artralgie en rash) gezien.1 Urineonderzoek toont vaak het beeld van een steriele pyurie met leukocytencilinders en eosinofilurie. Proteïnurie kan ontstaan, bij vrijwel alle patiënten is dit echter minder dan 1 gr/d.4

Diagnostiek

De diagnose kan pas met zekerheid worden gesteld aan de hand van een nierbiopt. Het medicatiegebruik en de aanvullende klinische bevindingen kunnen al een hoge verdenking geven op tubulo-interstitiële nefritis. Het is in deze situaties gerechtvaardigd om het effect van het staken van het desbetreffende medicament af te wachten. Bij patiënten bij wie een verbetering van de nierfunctie achterwege blijft, de nierfunctie snel progressief verslechtert of wanneer onzekerheid ten aanzien van de diagnose blijft bestaan, is een nierbiopsie aangewezen.

Het nierbiopt bij tubulo-interstitiële nefritis toont interstitieel oedeem en duidelijke interstitiële infiltratie met T-lymfocyten en monocyten in combinatie met tubulaire schade van wisselende ernst. De interstitiële veranderingen zijn het meest uitgesproken in de cortex en de buitenste medulla. De glomeruli blijven initieel gespaard. Bij chronische interstitiële ontsteking zal interstitiële fibrose met tubulaire atrofie optreden.5

Behandeling

Bij de behandeling van patiënten met een medicamenteus geïnduceerde tubulo-interstitiële nefritis staat het stoppen van het veroorzakende medicament voorop. Meestal is dit voldoende en herstelt de nierfunctie zich vanzelf binnen enkele weken tot maanden.4

Bij onvoldoende verbetering van de nierfunctie kan immunosuppressieve therapie middels glucocorticoïden worden overwogen.6 Er zijn echter geen gerandomiseerde trials die de voordelen van deze therapie ondersteunen. Uit de beschikbare rapporten van studies kunnen geen conclusies worden getrokken, doordat de patiëntenpopulaties niet gelijk zijn en de resultaten in strijd zijn met elkaar.4 Toch blijkt uit meerdere studies dat, naast het staken van het veroorzakende medicament, het starten van glucocorticoïden tot een verbetering van de nierfunctie kan leiden. Men kan behandeling instellen met prednisolon 1 mg/kg dd voor minimaal 1 à 2 weken (tot maximaal 40-60 mg dd) of methylprednisolon 0,5-1 g dd gedurende 3 dagen.6-8 Als glucocorticoïden effectief zijn, verbetert de nierfunctie binnen 1 à 2 weken.

Naar het effect van andere medicatie, zoals mycofenolzuur en cyclofosfamide, zijn slechts enkele kleine studies verricht, waardoor een uitspraak ten aanzien van de effectiviteit van deze middelen niet mogelijk is.9 Ze worden ook nauwelijks in de praktijk toegepast.

Prognose

Bij de meeste patiënten (64%) treedt volledig herstel op van de nierfunctie na het staken van het veroorzakende medicament, al dan niet met aanvullende glucocorticoïden. Bij een relatief groot deel (23%) treedt echter slechts partieel herstel op. Bij een klein deel van de patiënten (12%) ontstaat zelfs een blijvende dialyse-indicatie.1 Klinische indicatoren die de kans op volledig herstel van de nierfunctie verkleinen, zijn grote vertraging tussen herkennen van tubulo-interstitiële nefritis en staken van het medicament, langdurige nierinsufficiëntie (> 3 weken), associatie met NSAID-gebruik en bepaalde histologische bevindingen in het nierbiopt zoals interstitiële granulomen, fibrose of tubulaire atrofie. De hoogte van de serumcreatininewaarde correleert niet met de mate van herstel.

Dames en Heren,

In deze les hebben wij laten zien dat ernstige nierinsufficiëntie kan ontstaan ten gevolge van acute medicamenteus geïnduceerde tubulo-interstitiële nefritis. Vaak is dit op basis van medicatie die we in de dagelijkse praktijk regelmatig voorschrijven, zoals antibiotica of protonpompremmers.

Het antibioticagebruik in Nederland groeit sinds 2005 gestaag. In 2009 werd er in totaal 7,1 miljoen keer een antibioticum voor systemisch gebruik verstrekt door openbare apotheken.10

Ook worden per jaar in Nederland steeds meer protonpompremmers voorgeschreven. Zo werden er in 2009 5 miljoen meer recepten omeprazol (toename: 31%) en 3 miljoen meer recepten pantoprazol (toename: 26%) voorgeschreven ten opzichte van 2008.11 Sinds augustus 2009 is pantoprazol en sinds kort ook omeprazol vrij verkrijgbaar in drogisterijen en behoren deze medicijnen, net zoals NSAID’s, tot de ‘over-the-counter’-medicijnen. Dit zal betekenen dat een aanzienlijk deel van uw patiënten deze geneesmiddelen met of zonder uw medeweten gebruikt.

Wij hopen u met deze klinische les bewust te hebben gemaakt van de potentieel ernstige aandoening ‘tubulo-interstitiële nefritis’ op basis van medicatie, die uiteenlopende gevolgen kent.

Het is belangrijk om bij acute verslechtering van de nierfunctie te denken aan een medicamenteuze oorzaak. Hierbij dient u als arts medicatie én zelfmedicatie goed uit te vragen en bij het ontbreken van een vitale indicatie een verdacht geneesmiddel te stoppen, in afwachting van verdere nefrologische analyse. Daarnaast is het rapporteren van tubulo-interstitiële nefritis bij apotheek, specialist en huisarts van belang om kritisch voorschrijfgedrag na te streven en onnodige, medicamenteus geïnduceerde nierschade in de toekomst te voorkomen.

Leerpunten

• Acute tubulo-interstitiële nefritis wordt gekenmerkt door inflammatoire veranderingen in het interstitium en de tubuli van de nier.

• De meest voorkomende oorzaak van acute tubulo-interstitiële nefritis is medicamenteus, waarbij met name antibiotica, protonpompremmers en NSAID’s een grote rol spelen.

• De tijd tussen de blootstelling aan het geneesmiddel en de ontwikkeling van acute tubulo-interstitiële nefritis kan variëren van enkele dagen tot enkele maanden.

• Het klinisch beeld wordt gekenmerkt door tekenen van een systemische inflammatoire respons (koorts, artralgie, rash), erytrocyturie, steriele pyurie en eosinofilurie.

• De diagnose kan alleen bevestigd worden middels een nierbiopsie.

• De hoeksteen van de behandeling is het staken van het veroorzakende medicament. Glucocorticoïden lijken de prognose gunstig te beïnvloeden.