Tranexaminezuur: breed toepasbaar, weinig risico’s

De klinische toepassing van tranexaminezuur werd voor het eerst beschreven in 1962. Het geneesmiddel is wereldwijd beschikbaar en goedkoop. In het verleden werd tranexaminezuur vooral gebruikt om bloedingen te voorkomen of te behandelen bij patiënten met een verhoogde bloedingsneiging. In de laatste 10 jaar zijn er veel grote trials uitgevoerd die laten zien dat de toepassing van het antifibrinolyticum bij andere indicaties ook effectief en veilig is. De WHO heeft tranexaminezuur bestempeld als een essentieel geneesmiddel. Dat houdt in dat het middel nodig is om noodzakelijke medische zorg te kunnen bieden aan de meerderheid van de wereldbevolking.1

Wanneer zich ergens in het lichaam een bloeding voordoet, wordt er tijdelijk een netwerk van fibrinedraden gevormd, waardoor een bloedstolsel ontstaat en de bloeding stopt. Om de functie en structuur van het weefsel te behouden moeten deze fibrinedraden weer worden afgebroken (fibrinolyse). Tranexaminezuur remt de fibrinolyse juist door competitief te binden aan de bindingsplaats van lysine op plasminogeen. Plasminogeen wordt hierdoor niet omgezet in plasmine, waardoor een stolsel minder snel wordt afgebroken (figuur).2 Zo zorgt tranexaminezuur ervoor dat een stolsel langer aanwezig blijft, waardoor ook grote bloedingen kunnen worden gestopt.

In dit artikel beschrijven wij de indicaties voor de toepassing van tranexaminezuur en de bijkomende risico’s en bijwerkingen.

Figuur

Effect van tranexaminezuur op de hemostase

Toepassingen

Bloedingen bij patiënten met een stollingsstoornis

Patiënten met een stollingsstoornis worden veelvuldig met tranexaminezuur behandeld. De bekendste stoornissen zijn hemofilie en de ziekte van von Willebrand. Deze ziektebeelden worden veroorzaakt door een congenitaal of verworven tekort aan een van de functionerende stollingsfactoren, zoals von-willebrandfactor, die een belangrijke rol spelen in de hemostase. De behandeling van een bloeding bij een patiënt met een stollingsstoornis berust hoofdzakelijk op suppletie van het tekort aan functionerende stollingsfactor, zoals suppletie van factor VIII of IX bij een patiënt met respectievelijk hemofilie A of B. Tranexaminezuur beïnvloedt echter een ander deel van de stollingscascade, de fibrinolyse. Door tranexaminezuur blijft een stolsel – dat ondanks de stollingsstoornis nog wel wordt gevormd – langer aanwezig (zie figuur). Met andere woorden: de matig effectieve hemostase wordt verbeterd door elders in de stollingscascade te compenseren.

De behandeling met tranexaminezuur werkt met name goed bij bloedingen waarbij de fibrinolytische activiteit hoog is, zoals bij slijmvliesbloedingen, bloedingen bij kleine tandheelkundige ingrepen, tandvleesbloedingen, neusbloedingen en menstruele bloedingen. Het effect van tranexaminezuur wordt zowel gezien bij patiënten met een lichte, matige of ernstige stollingsfactordeficiëntie, als bij patiënten met een gestoorde trombocytenfunctie.3

Bloedingen bij patiënten zonder stollingsstoornis

Tranexaminezuur is ook effectief gebleken bij patiënten zonder stollingsstoornis. Zo is de effectiviteit van het middel aangetoond bij bloedingen door een gynaecologische, traumatische of gastro-intestinale oorzaak, neusbloedingen en bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.4,5

Gynaecologische bloedingen

Wereldwijd zijn post-partumbloedingen de grootste oorzaak van maternale sterfte, voornamelijk in ontwikkelingslanden. Volgens schatting van de WHO overlijden er per jaar bijna 80.000 vrouwen aan post-partumbloedverlies.6

Een groot internationaal onderzoek onder 20.060 vrouwen, de WOMAN-trial, liet zien dat de intraveneuze toediening van 1 g tranexaminezuur bij vrouwen met een post-partumbloeding > 500 ml leidt tot minder bloedverlies en een verlaging van het risico op sterfte (sterfte: 1,5 vs. 1,9%; relatief risico (RR): 0,81; 95%-BI: 0,65-1,00).4 Het lijkt dan ook logisch om alle vrouwen direct post partum preventief met tranexaminezuur te behandelen, maar deze preventieve behandeling bleek niet tot minder bloedverlies te leiden.7 Daarom adviseert de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie in de landelijke richtlijn om alle vrouwen met > 500 ml bloedverlies tijdens een vaginale bevalling of sectio caesarea te behandelen met 1 g tranexaminezuur intraveneus.8

Bij vrouwen met en zonder een stollingsstoornis kunnen hevige en langdurige menstruaties een grote lichamelijke en sociale impact hebben. Tranexaminezuur is ook bij vrouwen zonder een stollingsstoornis zeer effectief gebleken in de behandeling van overmatig menstrueel bloedverlies; meerdere studies laten zien dan het bloedverlies met 40-50% afneemt.9

Traumatische bloedingen

Enkele grote internationale onderzoeken, de CRASH-trials, lieten zien dat tranexaminezuur het risico op sterfte reduceert bij patiënten met een massale bloeding door een traumatische oorzaak. De CRASH-2-trial ( n = 20.211) liet zien dat het risico op overlijden verlaagt door de patiënt zo vroeg mogelijk, of in ieder geval binnen 3 uur na het trauma, intraveneus met tranexaminezuur te behandelen (sterfte: 14,5 vs. 16,0%; RR: 0,91; 95%-BI: 0,85-0,97).10 De recentste CRASH-3-trial (n = 12.737) liet ook een reductie van het risico op overlijden zien bij patiënten met een traumatische intracerebrale bloeding.11

De WOMAN-trial en de CRASH-trials lieten ook zien dat bij patiënten met een grote bloeding het risico op overlijden alleen verlaagt wanneer tranexaminezuur vroegtijdig wordt toegediend, dat wil zeggen binnen 3 uur na het ontstaan van de bloeding. Deze bevinding wordt waarschijnlijk verklaard doordat er direct na de bloeding nog stollingsfactoren circuleren en dat juist dan het remmen van fibrinolyse het effectiefst is.

Gastro-intestinale bloedingen

Uit een recentelijk gepubliceerde grote RCT, de HALT-IT-trial (n = 12.009), is gebleken dat tranexaminezuur het risico op overlijden na een grote gastro-intestinale bloeding niet verlaagt (3,7 vs 3,8%; RR: 0,99; 95%-BI: 0,82-1,18). Tegelijkertijd hadden de patiënten die met 4 g/24 uur tranexaminezuur intraveneus waren behandeld een verhoogd risico op trombose en convulsies.12

Er zijn verschillende verklaringen mogelijk voor de uitkomsten van de HALT-IT-trial. Ten eerste is het goed mogelijk dat tranexaminezuur niet effectief is bij patiënten met een gastro-intestinale bloeding. Een andere mogelijke verklaring is dat veel deelnemers ernstig chronisch leverfalen hadden. In de literatuur wordt beschreven dat de fibrinolyse bij patiënten met chronisch leverfalen afwijkend is.13 Ten slotte werden de deelnemers van de HALT-IT-trial met een hogere dosering en langer behandeld dan de deelnemers in de WOMAN- en CRASH-trial, namelijk 4 g gedurende 24 uur in plaats van 1-2 g gedurende 8 uur. Ook kregen patiënten in de HALT-IT-trial relatief laat tranexaminezuur toegediend, gemiddeld 21 uur nadat de bloeding was ontstaan, terwijl eerdere trials juist lieten zien dat alleen vroegtijdige toediening het risico op overlijden door een bloeding verlaagt.12 In ieder geval wijst de HALT-IT studie ons erop dat het gebruik van tranexaminezuur niet zomaar geëxtrapoleerd kan worden naar patiënten met een bloeding door een andere oorzaak.

Neusbloedingen

De toepassing van tranexaminezuur bij de behandeling van neusbloedingen bij patiënten zonder stollingsstoornissen is nog onvoldoende onderzocht om de effectiviteit ervan op groepsniveau te kunnen beoordelen. In de praktijk wordt wel goed effect gezien van de lokale toediening van tranexaminezuur bij patiënten met een neusbloeding.14

Chirurgische ingrepen

Tranexaminezuur heeft zijn effectiviteit bewezen in de preventie van bloedingen bij chirurgische ingrepen. Binnen de tandheelkunde, de cardiochirurgie en de orthopedie wordt het middel met regelmaat gebruikt. In de richtlijn van het Kennisinstituut Mondzorg wordt geadviseerd om patiënten die antistollingsmedicatie gebruiken, preventief, oraal of lokaal, tranexaminezuur te geven wanneer zij een kleine tandheelkundige ingreep ondergaan.15

Een groot onderzoek, de ATACAS-trial (n = 4662), liet zien dat bij cardiochirurgische ingrepen het perioperatief gebruik van tranexaminezuur het risico op een heroperatie vanwege een grote bloeding of tamponade verlaagt (1,4 % vs. 2,8%; RR: 0,49; 95%-BI: 0,32-0,75). Ook bij orthopedische ingrepen met een hoog risico op bloedverlies, zoals plaatsing van een totale heup- of knieprothese, is de effectiviteit van tranexaminezuur in vele studies onderzocht. Een grote meta-analyse uit 2015 en enkele kleinere studies lieten zien dat door de perioperatieve toediening van tranexaminezuur het aantal patiënten dat een bloedtransfusie nodig heeft daalt (16,4 vs. 37,2%; RR: 0,50; 95%-BI: 0,35-0,65).16

Bijwerkingen en het risico op trombose

Bijwerkingen

Tranexaminezuur is een veilig geneesmiddel met weinig bijwerkingen. Het middel wordt voor 95% renaal geklaard.17 Het is daarom nodig om bij patiënten met nierinsufficiëntie de dosis aan te passen, gezien het risico op accumulatie (tabel). Bij ernstige nierinsufficiëntie is tranexaminezuur gecontra-indiceerd.

Tabel

Dosering van tranexaminezuur bij de behandeling van volwassen, kinderen en patiënten met een verminderde nierfunctie

Doseringsadviezen op basis van gegevens van het Farmacotherapeutisch Kompas, de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie en de CRASH-2-trial8,10

De vaakst gemelde bijwerkingen zijn maag-darmklachten. Deze klachten zijn dosisafhankelijk en treden naar schatting op bij 1-10% van de patiënten. Ook visuele stoornissen worden in enkele casuïstische beschrijvingen genoemd.18 Arteriële occlusie van de retina met visusverlies als gevolg wordt beschreven als zeer zeldzame bijwerking bij langdurig gebruik van tranexaminezuur. Wanneer die bijwerking zich voordoet is een snelle herkenning van het visusprobleem, stoppen van de behandeling met tranexaminezuur en verwijzing naar een oogarts van groot belang. In de praktijk horen we van patiënten die met tranexaminezuur worden behandeld soms dat ze lichtflitsen zien. De onderliggende oorzaak van dit verschijnsel is niet duidelijk. Stoppen van het middel is dan de oplossing.

Er zijn patiënten beschreven die een convulsie kregen nadat zij tranexaminezuur intraveneus kregen toegediend. Deze bijwerking is zeldzaam. In de eerder beschreven ATACAS-trial kwam een convulsie voor bij 0,1% van de patiënten die placebo hadden gekregen en bij 0,7% van de patiënten die met tranexaminezuur waren behandeld.19 Ook in de HALT-IT-trial werden convulsies als bijwerking gezien na intraveneuze toediening van tranexaminezuur 4 g gedurende 24 uur. De oorzaak van deze bijwerking is niet geheel duidelijk. Mogelijk werkt tranexaminezuur als een competitieve antagonist van de neurotransmitter glycine. De bijwerking lijkt dosisafhankelijk te zijn; bij hogere concentraties tranexaminezuur komen convulsies vaker voor.16 Patiënten die eerder een convulsie hebben doorgemaakt hebben een verhoogd risico op een convulsie na toediening van tranexaminezuur. In de praktijk moet bij patiënten die eerder een convulsie hebben gehad tranexaminezuur niet in een hoge dosering worden voorgeschreven. Welke dosering veilig is bij deze patiënten is niet goed bekend. In ieder geval moet men minder dan 4 g per dag voorschrijven.

Van oudsher wordt tranexaminezuur afgeraden bij urogenitale bloedingen. Door vorming van stolsels in de urinewegen kan afvloedbelemmering optreden met nierfunctieverlies of koliekpijnen als gevolg. Bij een aantal urologische ingrepen van de onderste urinewegen wordt het echter wel gebruikt en bestaat er geen contra-indicatie.20

Risico op trombose

Tranexaminezuur beïnvloedt de stollingscascade door de fibrinolyse te remmen, wat een gunstig effect heeft op bloedingen. De verstoring van deze balans kan aan de andere kant juist een protrombotisch effect hebben. In de eerder genoemde trials is er gekeken naar dit potentiële risico. In de WOMAN- en de CRASH-trials zijn echter niet meer arteriële of veneuze trombotische events opgetreden in de patiëntengroep die met tranexaminezuur werd behandeld, dan in de groep die placebo kreeg (WOMAN-trial: 0,3 vs. 0,3%; CRASH-2-trial: 1,7 vs. 2,0%; CRASH-3-trial: 1,6 vs. 1,6%).4,10,11 Ook bij de preventieve toepassing van tranexaminezuur tijdens cardiochirurgische of orthopedische ingrepen werden niet meer trombotische complicaties gezien bij patiënten die tranexaminezuur hadden gekregen, dan bij patiënten die placebo hadden gehad.16

Hoewel in patiëntengroepen geen verhoogd risico op trombose werd gezien, zijn er geen gegevens over het risico van individuele patiënten. Voor de individuele patiënt moet een afweging worden gemaakt tussen het risico op een trombotische complicatie en de noodzaak van behandeling met tranexaminezuur. Bij een levensbedreigende bloeding is deze afweging snel gemaakt; de behandeling is immers noodzakelijk. In overige situaties is voor deze patiënten een zorgvuldige afweging wel op zijn plaats. Bekende protrombotische risicofactoren, zoals een eerder doorgemaakte trombose of een belaste familie anamnese, moeten worden meegewogen. Dit geldt vooral voor vrouwen zonder een stollingsstoornis die tranexaminezuur gebruiken voor de behandeling van hevig menstrueel bloedverlies, omdat zij langduriger tranexaminezuur gebruiken dan voor andere indicaties nodig is.21 In de NHG-standaard wordt behandeling met tranexaminezuur bij deze patiënten alleen geadviseerd als er geen verhoogd risico op trombose bestaat, dat wil zeggen: de patiënt heeft geen trombose doorgemaakt en er is geen trombose voorgekomen bij eerstegraads familieleden. Ook wordt behandeling met tranexaminezuur ontraden bij vrouwen die gelijktijdig een oestrogeen bevattend anticonceptivum gebruiken.21 Een Cochrane-review uit 2018 liet zien dat er onvoldoende gegevens uit onderzoek beschikbaar zijn om een verhoogd risico op trombotische complicaties bij gelijktijdig gebruik van een oestrogeen bevattend anticonceptivum aan te tonen, dan wel uit te sluiten.9

Toedieningsvormen en doseringen

Tranexaminezuur is beschikbaar in tabletten van 500 mg, als intraveneuze vloeistof (100 mg/ml) en als mondspoeling (50 mg/ml). Oraal wordt het middel snel opgenomen; de biologische beschikbaarheid is ongeveer 35% en de halfwaardetijd bedraagt 3 uur.17

Tandvleesbloedingen of neusbloedingen kunnen behandeld worden door de mondspoeling of intraveneuze oplossing met een gaasje lokaal aan te brengen. Ook kunnen de tabletten in water worden opgelost. De tabletten zijn ook deelbaar.

Voor kinderen zijn er daardoor meerdere mogelijkheden om de juiste dosering lokaal of oraal te geven: opgeloste of gedeelde tabletten, de mondspoeling of de intraveneuze vloeistof. De intraveneuze vloeistof wordt het slechtst verdragen vanwege de vieze smaak.

Terug naar de casus

Dankzij behandeling met 1 g tranexaminezuur 3dd oraal gedurende 5-7 dagen, beginnend op de dag vóór de verwachte menstruatie, is het bloedverlies aanzienlijk verminderd. Patiënte is minder vermoeid en durft weer te volleyballen.

Conclusie

Het wordt steeds duidelijker dat tranexaminezuur effectief is en breed toegepast kan worden. Gezien het aantal onderzoeken dat naar dit middel wordt uitgevoerd, verwachten we dat het toepassingsgebied groter wordt. Bij het opstellen van richtlijnen voor de preventie of behandeling van bloedingen moet de uitgangsvraag dan ook zijn: ‘Moet tranexaminezuur gegeven worden?’.

Kortdurende behandeling met tranexaminezuur in een lage dosering verhoogt het risico op trombose niet. Verder onderzoek is nodig om meer zekerheid te krijgen over het tromboserisico bij langdurig gebruik van tranexaminezuur.