artikel
Voorkomen is beter dan genezen, maar niet als de preventieve maatregel zinloos, duur en soms zelfs schadelijk blijkt te zijn. Dit lijkt nu te gelden voor hydratie ter voorkoming van contrastnefropathie bij patiënten met een verminderde nierfunctie (dat wil zeggen: een geschatte klaring van 30-60 ml/min per 1,73 m2). Contrastnefropathie wordt gedefinieerd als een stijging van de serumcreatinineconcentratie met > 25% of > 44 µmol/l ten opzichte van de uitgangswaarde binnen 2-6 dagen na contrasttoediening.1
Waarom contrastmiddelen nierschade veroorzaken is niet geheel duidelijk, maar gedacht wordt dat renale vasoconstrictie, renale medullaire hypoxie en directe tubulaire toxiciteit een rol spelen.2 Opvallend genoeg geeft contrastmiddel geen verhoging van gevoelige biomarkers voor tubulaire schade – ‘neutrophil gelatinase-associated lipocalin’ (NGAL) of ‘kidney injury molecule-1’ (KIM-1) –, zelfs niet bij patiënten die daadwerkelijk contrastnefropathie ontwikkelen.2 Nierfunctieverslechtering na contrasttoediening is vaak tijdelijk, maar leidt soms tot blijvende nierschade of een noodzaak tot dialyse en gaat dan gepaard met hogere sterfte.3
Twijfels aan bestaande richtlijn
De CBO-richtlijn ter voorkoming van contrastnefropathie uit 2007 werd geïmplementeerd in het veiligheidsmanagementsysteem (VMS) voor ziekenhuizen en is daarmee een kwaliteitsindicator.1,4 Na de invoering schoten contrastpoliklinieken als paddenstoelen uit de grond. Patiënten met verminderde nierfunctie kregen op grote schaal als instructie: tijdelijk medicatie stoppen en aan het infuus.
Veel bewijs voor een effectieve interventie is er echter niet en al langer bestaat de roep om herziening van de richtlijn.4 Daarnaast werd in een aantal centra bewust afgeweken van de CBO-richtlijn. Daarom is de recente AMACING-studie uit Maastricht een welkome aanvulling op de discussie over de zin en onzin van preventieve maatregelen tegen contrastnefropathie.
Vanuit het perspectief van het VMS-programma zijn de resultaten van de AMACING-studie inderdaad verbazingwekkend te noemen: intraveneuze hydratie met 0,9% NaCl voorkomt contrastnefropathie niet, maar leidt wel tot meer complicaties en hogere kosten.5,6 De studie includeerde 660 overwegend poliklinische patiënten met een verminderde nierfunctie (30-44 ml/min per 1,73 m2, of 45-59 ml/min per 1,73 m2 in combinatie met risicofactoren).5,6 Deze patiënten werden gerandomiseerd tussen wel of geen hydratie met 0,9% NaCl vóór en na contrastonderzoek. De keuze voor deze patiëntencategorieën is logisch, omdat dit juist de patiënten zijn die volgens de huidige richtlijn in aanmerking komen voor hydratie.
De AMACING-studie blijft daarmee dicht bij de dagelijkse praktijk en is bovendien een van de weinige gerandomiseerde studies over dit onderwerp. Kunnen we bij deze patiënten dan, op grond van deze resultaten, ophouden met alle bestaande voorzorgsmaatregelen om contrastnefropathie te voorkómen en wordt het tijd om de richtlijn te herzien?
Geen profylaxe: niet inferieur
Om die vragen te beantwoorden moet eerst naar de studieopzet gekeken worden. Het betrof namelijk een ‘non-inferiority’-studie. Bij non-inferioritystudies is de onderbouwing van de zogenoemde non-inferioritymarge belangrijk: hoe groot mag het verschil in werkzaamheid maximaal zijn om te kunnen concluderen dat geen profylaxe niet minder schadelijk is dan hydratie?7
Bij de berekening van de groepsgrootte werden de incidentie van contrastnefropathie op 2,4% en de non-inferioritymarge op 2,1% gesteld.5 Dit betekent dat een verdubbeling van het absolute risico geaccepteerd werd. Daarnaast bleek tijdens de studie de berekende groepsgrootte van 1300 patiënten niet haalbaar en werd deze bijgesteld naar 660 patiënten.5 Op basis hiervan diskwalificeert een begeleidend commentaar de AMACING-studie en wordt zelfs gesteld dat een 4-5 keer hoger risico op contrastnefropathie geaccepteerd werd.8
Volgens ons is dit onterecht, ook omdat veel overwegingen rond de groepsgrootte irrelevant worden na uitvoering van de studie. En de studieresultaten laten zien dat de gevonden incidentie van contrastnefropathie niet alleen nagenoeg identiek was in beide groepen (2,7% in de hydratiegroep en 2,6% in de groep zonder hydratie), maar ook goed overeenkwam met de vooraf geschatte incidentie (2,4%). Bovendien viel de non-inferioritymarge van 2,1% – nog net – binnen het betrouwbaarheidsinterval rond het absolute verschil (-0,1%; 95%-BI: -2,25-2,06).5,6 Met dit ruime betrouwbaarheidsinterval blijft er enige onzekerheid over het ware effect bestaan, maar lijkt het achterwege laten van profylaxe inderdaad niet-inferieur.7
Zodoende kunnen we ons nu gaan concentreren op groepen met een hoger risico: patiënten met een geschatte klaring < 30 ml/min per 1,73 m2. De recent uitgekomen nieuwe richtlijn, die spreekt over ‘post-contrast acute kidney injury’ (PC-AKI) in plaats van contrastnefropathie, richt zich nu inderdaad op deze groep.9
Nieuwe richtlijn
De nieuwe richtlijn adviseert namelijk om alleen bij patiënten met een geschatte klaring < 30 ml/min per 1,73 m2 met een internist of nefroloog te overleggen en preventieve hydratie toe te passen.9 In plaats van natriumchloride wordt natriumbicarbonaat geadviseerd, omdat een eerdere Nederlandse studie aantoonde dat natriumbicarbonaat – alweer – niet-inferieur is, maar wel veiliger en kostenbesparend (€ 224 vs. € 683).10
Zelfs bij de nieuwe richtlijn kun je je afvragen of de indicaties voor preventieve maatregelen nog steeds niet te ruim zijn. De recente en grote PRESERVE-studie (n = 5177) vergeleek drie interventies (natriumbicarbonaat, natriumchloride of acetylcysteïne) met placebo bij patiënten met een verminderde nierfunctie (geschatte klaring: 15-60 ml/min per 1,73 m2) die een electieve angiografie ondergingen.11 Opnieuw werd geen verschil gezien in het optreden van contrastnefropathie, blijvende nierschade, noodzaak tot dialyse of overlijden. Dit is opvallend, omdat de incidentie van contrastnefropathie in deze studie 3 keer hoger was dan in de AMACING-studie. Zo bekruipt je het gevoel dat preventieve maatregelen ter voorkoming van contrastnefropathie alleen zin hebben bij patiënten met het allerhoogste risico: zieke patiënten die een spoedinterventie met intra-arterieel contrastmiddel ondergaan.
Bij patiënten die coronairangiografie ondergingen voor een acuut myocardinfarct halveerde hydratie met 0,9% NaCl (1 ml/kg gedurende 24 h) het optreden van contrastnefropathie, van 21 naar 11%.3 Omdat de nierfunctie bij deze patiënten van tevoren vrijwel ongestoord was, is een combinatie van andere factoren (volumestatus, hoge dosering acetylsalicylzuur, groot volume intra-arterieel contrast) waarschijnlijk belangrijker dan alleen een reeds verminderde nierfunctie. Zo heeft de CBO-richtlijn uit 2007, naast het onnodige gebruik van vele hectoliters infuusvloeistof, dan toch nog iets moois opgeleverd: hoogstaand Nederlands onderzoek dat diezelfde richtlijn heeft doen herzien.1,5,6,10
Literatuur
VMS Veiligheidsprogramma. Voorkomen van nierinsufficiëntie bij intravasculair gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen (september 2009). www.vmszorg.nl/themas/nierinsufficientie, geraadpleegd op 1 november 2017.
Kooiman J, van de Peppel WR, Sijpkens YW, et al. No increase in Kidney Injury Molecule-1 and Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin excretion following intravenous contrast enhanced-CT. Eur Radiol. 2015;25:1926-34. Medlinedoi:10.1007/s00330-015-3624-4
Jurado-Román A, Hernández-Hernández F, García-Tejada J, et al. Role of hydration in contrast-induced nephropathy in patients who underwent primary percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2015;115:1174-8. Medlinedoi:10.1016/j.amjcard.2015.02.004
Kooiman J, van der Molen AJ, Cannegieter SC, Rabelink TJ. Preventie van contrastnefropathie: tijd voor nuance en een nieuwe richtlijn. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5475 Medline.
Nijssen EC, Rennenberg RJ, Nelemans PJ, et al. Prophylactic hydration to protect renal function from intravascular iodinated contrast material in patients at high risk of contrast-induced nephropathy (AMACING): a prospective, randomised, phase 3, controlled, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2017;389:1312-22. Medlinedoi:10.1016/S0140-6736(17)30057-0
Nijssen EC, Rennenberg RJ, Nelemans PJ, et al. Preventieve intraveneuze hydratie ter voorkoming van contrastnefropathie helpt niet. Ned Tijdschr Geneeskd. 2018;162:D1734.
Soonawala D, Dekkers OM. Non-inferiority-studies: mogelijkheden en kanttekeningen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4665 Medline.
McCullough PA, Zhang J, Ronco C. Volume expansion and contrast-induced acute kidney injury. Lancet. 2017;389:1277-8. Medlinedoi:10.1016/S0140-6736(17)30540-8
Guideline Safe use of contrast media. Part 1. Vught: Nederlandse Vereniging voor Radiologie; 2017.
Kooiman J, Sijpkens YW, de Vries JP, et al. A randomized comparison of 1-h sodium bicarbonate hydration versus standard peri-procedural saline hydration in patients with chronic kidney disease undergoing intravenous contrast-enhanced computerized tomography. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1029-36. Medlinedoi:10.1093/ndt/gfu025
Weisbord SD, Gallagher M, Jneid H, et al. Outcomes after angiography with sodium bicarbonate and acetylcysteine. N Engl J Med. 12 november 2017 (epub).
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Reactie hydratie voor de preventie van contrastnefropathie
De collegae Hoorn en Zietse suggereren dat hydratie voor de preventie van contrastnefropathie zinloos is.[1] Het commentaar bevat feitelijke onjuistheden.
Hoorn en Zietse gaan niet in op de opvallend lage incidentie van contrastnefropathie in de AMACING studie [2]. De incidentie bedroeg 2,6% in de groep zonder hydratie. In een meta-analyse van 40 studies naar het voorkomen van contrastnefropathie na toediening van intraveneus contrast was de incidentie van contrastnefropathie 6,4%. [3]. De incidentie van contrastnefropathie is hoger bij patiënten die een coronairangiografie ondergaan (2,7 – 34,5%) [4] . De lage incidentie van contrastnefropathie in de groep zonder hydratie van de AMACING studie is dus zeer opvallend. Men dient de conclusies van een klinische trial met een korreltje zout te nemen wanneer zij berusten op bevindingen die a priori onwaarschijnlijk zijn.
Bij de bespreking van de PRESERVE studie rijden de collegae Hoorn en Zietse helaas een scheve schaats.[5] Zij suggereren dat deze studie aantoont dat toediening van intraveneuze hydratie niet beter is dan placebo ter voorkoming van contrastnefropathie. De PRESERVE studie is een gerandomiseerde studie waarin intraveneus natriumchloride werd vergeleken met intraveneus natriumbicarbonaat, en N-acetylcysteine met placebo in een zogenaamd 2 bij 2 design. Er was dus geen placebo arm zonder hydratie: alle patiënten ontvingen intraveneus vocht. De incidentie van contrastnefropathie bedroeg 9,5% in de natriumbic-groep en 8,3% in de nacl-groep. Dit percentage is overeenkomstig de overige literatuur, en 3-4 keer zo hoog als in de AMACING studie, hetgeen bovenstaande bedenkingen bij deze studie ondersteunt.
In het commentaar wordt zelfs het nut van hydratie bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 ter discussie gesteld. De PRESERVE studie (mediane eGFR 50 ml/min/1,73m2 ) includeerde echter vrijwel geen patiënten met een eGFR < 30. Voor deze specifieke patiëntengroep is het belangrijk dat men zich realiseert dat het effect van natriumbicarbonaat niet goed is onderzocht. De in de nieuwe richtlijn aanbevolen maatregelen zijn niet gebaseerd op bewijs.
De incidentie van contrastnefropathie is tegenwoordig laag, ook bij hoog-risico patiënten. Dit is een groot goed. Voldoende aandacht voor een adequate hydratietoestand blijft uiterst belangrijk en staat niet ter discussie. Bij twijfel over de vullingstoestand blijft extra toediening van natriumchloride een nuttige en noodzakelijk stap. Natriumbicarbonaat is geen effectief middel ter behandeling van dehydratie, en het preventieve effect op contrastnefropathie bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 moet nog worden bewezen.
1. Hoorn, E. J. and R. Zietse (2018), Hydration to prevent contrast-induced nephropathy. Ned Tijdschr Geneeskd 161(0): D2442.
2. Nijssen, E.C., et al., Prophylactic hydration to protect renal function from intravascular iodinated contrast material. (AMACING).Lancet, 2017. 389(10076): p. 1312-1322.
3. Kooiman, J., et al. (2012), Meta-analysis: serum creatinine changes following contrast enhanced CT imaging. Eur J Radiol 81(10): 2554-2561.
4. Weisbord, S. D., et al. (2013), Prevention of contrast-induced AKI: a review of published trials. Clin J Am Soc Nephrol 8(9): 1618-1631.
5. Weisbord, S.D., et al., Outcomes after Angiography with Sodium Bicarbonate and Acetylcysteine. N Engl J Med, nov 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1710933. [Epub ahead of print]
Drs C.E.A Balemans
Prof.dr. L.B. Hilbrands
Prof.dr. J.F.M. Wetzels
Reactie auteurs
Wij danken collega’s Balemans, Hilbrands en Wetzels en collega Smits voor hun commentaren.
Aan collega Smits: dubbele ontkenningen zijn listig en u heeft dus gelijk. Het moet zijn: “dat geen profylaxe schadelijker is dan hydratie” en niet “dat geen profylaxe niet minder schadelijk is dan hydratie”.
Balemans en collega’s stellen dat wij suggereren dat hydratie voor de preventie van contrastnefropathie zinloos is. Verder stellen zij dat ons commentaar feitelijke onjuistheden bevat.
Allereerst: wij suggereren niet dat hydratie voor de preventie van contrastnefropathie zinloos is. Zo bespreken wij een studie die aantoonde dat hydratie de incidentie van contrastnefropathie halveerde in patiënten met een hoog risico op contrastnefropathie (Jurado-Roman, 2015). Ons commentaar was dan ook bedoeld om, naar aanleiding van AMACING, de discussie te voeren of interventies zich niet vooral op patiënten met het hoogste risico op contrastnefropathie moeten richten.
De lage incidentie contrastnefropathie in AMACING is inderdaad opvallend, maar geen feitelijke onjuistheid. In de door Balemans aangehaalde meta-analyse is de spreiding van de incidentie groot: 0 tot 25% (Kooiman, 2012). Dit illustreert exact de boodschap van ons commentaar: de noodzaak tot risicostratificatie. Zo was de incidentie contrastnefropathie in 520 patiënten die hydratie rondom een CT-scan ontvingen vergelijkbaar met AMACING, namelijk 2,5% (Kim, 2010). Ook in AMACING waren CT-scans met contrast de belangrijkste indicatie voor hydratie.
Wij zijn het met Balemans en collega’s eens dat wij het 2 x 2 trial design niet duidelijk bespraken en ten onrechte de suggestie wekten dat er een placebogroep zonder hydratie was. Volgens ons is de hogere incidentie contrastnefropathie in PRESERVE echter geen bewijs dat de incidentie in AMACING te laag moet zijn geweest. PRESERVE includeerde patiënten met een hoger risico: alle patiënten ondergingen een interventie (in AMACING slechts 15-16%) en hadden vaker diabetes mellitus (81 vs. 33%).
Intraveneus natriumbicarbonaat is inderdaad niet onderzocht in uitsluitend patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1.73 m2, maar dit geldt ook voor intraveneus natriumchloride. Studies die beide interventies vergeleken vonden dat natriumbicarbonaat niet slechter was, inclusief een studie met een gemiddelde eGFR van 32 ± 8 ml/min/1.73 m2 (Solomon, 2015).
Het is ons niet duidelijk waarom dehydratie wel met intraveneus natriumchloride maar niet met intraveneus natriumbicarbonaat behandeld kan worden. Sterker nog: 2 liter 0,9% natriumchloride en 2 liter gebufferde vloeistof verhogen beide de extracellulaire vloeistof, maar natriumchloride veroorzaakt renale vasoconstrictie (Chowdhury, 2012). Soms blijken zaken dus anders dan verwacht. En als het getij verloopt, verzet men de bakens.
Ewout Hoorn en Robert Zietse
Interpretatie non-inferiority
Onder het kopje "Geen profylaxe: niet inferieur" wordt het volgende gesteld: 'Hoe groot mag het verschil in werkzaamheid maximaal zijn om te kunnen concluderen dat geen profylaxe niet minder schadelijk is dan hydratie?'
Volgens mij is dit een verkeerde opvatting van de non-inferiority opzet. In de uitgangssituatie wordt er namelijk vanuit gegaan dat hydratie minder schadelijk is dan geen profylaxe.
Dan zou bij een non-inferiority opzet de vraag toch moeten zijn; hoe groot mag het verschil maximaal zijn om nog te kunnen concluderen dat geen profylaxe (interventie) niet schadelijker is dan hydratie (controle)?
Er staat nu dat de hypothese is; geen profylaxe is niet minder schadelijk dan hydratie, ofwel dat geen profylaxe schadelijker is dan hydratie.
Arjen Smits, arts-assistent Diakonessenhuis Utrecht