Niet minder sterfte door postmenopauzale hormoonsubstitutie

Deze publicatie is een samenvatting van het artikel van JoAnn Manson in JAMA 2017 omtrent de WHI studie. De conclusie van dit artikel was: Hormoontherapie (HST) van geconjugeerd oestrogeen (CEE) en Medroxyprogesteronacetaat (MPA)  gedurende gemiddeld 5,6 jaar en CEE-only gedurende gemiddeld 7,2 jaar voorgeschreven, is niet geassocieerd met een algemeen verhoogde sterfte na 18 jaar follow up. Er is hier dus specifiek gekeken naar CEE en MPA. Verder betreft dit dus vrouwen in de WHI studie.

Professor Dr Robert Langer, een van de hoofdonderzoekers van de WHI, legt in een recente Paper (2017) uit: de opzet van de WHI studie was om te bekijken of de voordelen van HST voor vrouwen rondom de menopauze ook van toepassing zouden zijn voor vrouwen op latere leeftijd, ver na de menopauze. In de WHI studie was 70% van de vrouwen boven 65-79 jaar, slechts minder dan 5% tussen de 50-54 jaar. Gemiddeld waren zij 12 jaar postmenopauzaal, 60% had geen klachten (meer) en er werd niet gecorrigeerd voor BMI.

De samenvatting van het artikel is correct, maar wij maken bezwaar tegen de gestelde conclusie in deze publicatie. De WHI studiegroep is niet representatief voor de vrouwen rondom de menopauze met hinderlijke klachten, die in aanmerking komen voor HST. De data gecorrigeerd voor leeftijd en BMI tonen net als nieuwere gerandomiseerde data, meta-analyses en observationele studies dat HST, gestart kort na de menopauze, een verlaging geeft van hart-en vaatziekten en mortaliteit (Roger Lobo, Nature Reviews Endocrinology 2017). HST geeft een significante verbetering van klachten en daarmee kwaliteit van leven, maar ook een vermindering van risico op osteoporose. De risk-benefit balans is gunstig bij gezonde vrouwen van 50-60 jaar. Verder kunnen de conclusies van CEE en MPA niet worden geëxtrapoleerd naar de andere vormen van HST. De huidige dosering/soort oestrogeen/progestageen en toedieningsroute zijn anders dan in de WHI studie. Het wordt tijd dat de achterstand in kennis over HST wordt opgeheven en we moeten af van ‘class labeling’ van hormonen: 1 preparaat riskant, dan is alles riskant. Daarom is de conclusie zoals in de publicatie gesteld,  te gegeneraliseerd en te eenzijdig belicht en ondersteunt zo de onterechte angst voor HST. De Dutch Menopause Society adviseert om de huidige (Internationale en NVOG) Richtlijnen ten aanzien van HST te volgen waarbij in overleg met de vrouw, de voordelen goed worden afgewogen tegen de, vaak geringe, nadelen.

Dorenda Dijken, gynaecoloog en voorzitter Dutch Menopause Society NVOG

Een kleine correctie vooraf: in de WHI-trials ging het, zoals wij ook schrijven, om 33 % van de vrouwen tussen de 50 en 59 jaar en 67 % van 60 jaar en ouder. En, de BMI was in zowel interventie als placebogroepen van deze trials met omvangrijke onderzoekspopulaties gelijk.

Niemand betwist dat HST effectief is voor vrouwen met invaliderende vasomotorische klachten. Indien goed geïnformeerd zullen vrouwen met ernstige klachten en zonder contra-indicaties HST voorgeschreven krijgen als dit hun klachten vermindert en de kwaliteit van leven verbetert.

De huidige discussie spitst zich toe op de vraag of HST postmenopauzaal een primaire preventieve werking heeft op een aantal chronische aandoeningen. Over deze vraag gaat het gerefereerde artikel waarbij specifiek naar de mortaliteit wordt gekeken. Immers, het was de opzet en de verwachting bij aanvang van de WHI-trials, gevoed door uitkomsten van observationele studies,  dat HST na de overgang ziekten, met name hart- en vaatziekten, zou voorkomen. De uitkomsten van de WHI studies lieten helaas tegenovergestelde resultaten zien. Het klopt dat enkele nieuwe observationele studies en kortdurende kleine trials gunstigere uitkomsten laten zien. Als we echter een les uit de HST-geschiedenis geleerd zouden moeten hebben dan is het wel dat observationele data inadequaat zijn om veiligheid en effectiviteit op klinische uitkomsten vast te stellen. Het risico van confounding is te groot. In deze studies wordt ook o.a. de ‘timing hypothese’ onderzocht: een  interessante hypothese die veronderstelt dat het tijdstip van start van HST van invloed is op de uitkomsten. HST gestart rondom de menopauze zou meer voordelen dan risico’s opleveren vergeleken met een startpunt bij oudere postmenopauzale vrouwen (zoals die in de WHI-trials). De trials die de timing hypothese hebben onderzocht zijn echter relatief kort, gebruiken surrogaatuitkomsten en zijn onvoldoende gepowerd om risico’s en voordelen vast te kunnen stellen. Wellicht de belangrijkste les die de HST-geschiedenis ons geleerd zou moeten hebben is het grote belang van blind gerandomiseerde klinische behandeltrials met voldoende power. Zeker als het een preventieve behandeling betreft van een gezonde populatie vrouwen zonder symptomen.

Tot slot de kwestie van de veiligheid van de huidige dosering vergeleken met CEE en MPA. Niet vanzelfsprekend mag ervan worden uitgegaan dat lichtere en ‘modernere’ doseringen minder risico’s hebben. Denk aan de grotere trombo-embolische risico’s van de derde en vierde generatie oac. Denk ook aan het feit dat in de loop der jaren geen daling van het (kleine) risico op mammacarcinoom bij hormonale anticonceptie  is opgetreden, ondanks nieuwe dosering/soort en toedieningsroutes.   

Wij adviseren dan ook vooralsnog de NHG -Standaard De overgang te volgen waarbij met goed luisteren naar en in overleg met de vrouw de voordelen worden afgewogen tegen de, vaak weinig frequente, echter ernstige nadelen. Dat wakkert geen angst aan,  maar verhoogt het vertrouwen van vrouwen in een zorgvuldige kritische beoordeling door artsen van de wetenschappelijke literatuur.

Toine Lagro-Janssen

Doreth Teunissen