Recent werden de resultaten gepubliceerd van de SPS3-studie (SPS3 staat voor ‘Secondary prevention of small subcortical strokes’): toevoeging van clopidogrel aan het gebruik van acetylsalicylzuur leidt tot een significante toename in mortaliteit bij patiënten die een lacunair cerebraal infarct hebben gehad.1 Naar mijn mening dient al op basis van dit onderzoeksresultaat het gebruik van clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur te worden gestaakt. Hiervoor heb ik de volgende argumenten: (a) de waarneming in de SPS3-trial past bij een trend die ook wordt gezien in trials waarin clopidogrel wordt onderzocht voor cardiologische indicaties; en (b) bloedingscomplicaties ten gevolge van de toevoeging van clopidogrel leiden tot een aanzienlijke morbiditeit en een toename van de kosten in de zorg die niet worden gecompenseerd door een vermindering in mortaliteit.
Toename in totale mortaliteit bevestigt eerdere trend
In de tabel en de figuur staan alle studies die het effect van toevoeging van clopidogrel aan acetylsalicylzuur…
Artikelinformatie
Dodelijke combinatie?
Kennelijk niet dodelijk voor Chinezen.
Zie: Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369:11-19
Wil Hoefnagels, neuroloog, Ziekenhuis Zorgsaam Zeeuws-Vlaanderen
Clopidogrel plus acetylsalicylzuur (antwoord auteur 1)
Collega Hoefnagels merkt op dat in een recent gepubliceerde trial wel een gunstig effect van clopidogrel toegevoegd aan apsirine wordt gevonden bij chinese CVA/TIA patienten (N Engl J Med 2013;369:11-19 ).
Er dienen echter wel enkele kanttekeningen geplaatst te worden bij deze trial:
1. In deze trial wordt een gunstig effect gezien van clopidogrel toevoeging op het optreden van een (recidief) CVA. Dit gunstig effect ging echter niet gepaard met een reductie in mortaliteit (0.4% in beide groepen), ondanks dat het gecombineerd eindpunt van 'fatal or disabling stroke' werd gereduceerd (5.2 vs 6.8%; P=0.01).
2. Het betreft hier een populatie patienten waarbij arteriële trombose een belangrijke rol speelt in de pathogenese van hun ziektebeeld (itt tot de populatie in de SPS3 trial): patienten werden ingesloten in de acute fase van hun ziekte en patienten met carotisafwijkingen zonder indicatie voor chirurgie werden niet geëxcludeerd. De chinese studie kan daarom worden beschouwd als het 'neurologisch equivalent' van de studies in patienten met een acuut coronair syndroom.
3. Patienten met risicofactoren voor bloedingscomplicaties werden geëxcludeerd.
4. Gegevens over kwaliteit van leven ontbreken.
De bevindingen van deze trial zijn dus in lijn met de studies die ik in mijn commentaar besprak: toevoeging van clopidogrel voorkomt recidief arteriele trombosis maar dit leidt niet tot een te verwachten verbetering in overleving. Terughoudendheid in gebruik van de combinatie van clopidogrel plus aspirine bij behandeling van acute arteriele gebeurtenissen is op zijn plaats.
Gerard Rongen
Aspirine en clopidogrel doodt? Welnee!
Clopidogrel wordt nog altijd veruit het meest voorgeschreven aan hartpatiënten, vrijwel uitsluitend in de setting van acuut coronair syndroom en/of coronaire interventie. Inderdaad vermindert clopidogrel niet significant de sterfte maar wel recidief infarcten en heringrepen na een acuut coronair syndroom. En ook is clopidogrel nog altijd noodzakelijk bij het voorkómen van vroege stenttrombose bij de duizenden patiënten, die jaarlijks in Nederland een electieve percutane coronaire interventie ondergaan3. Dat er met de nieuwere plaatjes P2Y12 receptor blokkers nog winst geboekt kan worden in mortaliteit bij acuut coronair syndroom, geldt wellicht ticagrelor, maar dit kon zeker niet bevestigd worden met de andere nieuwere plaatjes P2Y12 receptor blokker prasugrel4.
Wat de grote cardiologische trials REAL-LATE/ZEST-LATE en CHARISMA betreft: zij sloten patiënten in, die al minstens een jaar clopidogrel gebruikten na hun interventie, respectievelijk patiënten met onder andere stabiel coronairlijden met of zonder interventie, en zeggen dus niets over het nut van clopidogrel direct gestart bij de interventie, en alleen iets over de duur van de therapie. Deze is nu mede op grond van deze trials in de richtlijnen op 1 jaar of minder gesteld.
Waar Rongen de dodelijke combinatie vandaan haalt in de tabel en figuur van zijn opiniestuk, is onduidelijk. Voor de geheide indicaties acuut coronair syndroom/electieve coronaire interventie komt de lezer minder doden tegen met clopidogrel dan zonder (377 tegen 414). Ook bij atriumfibrilleren, waar clopidogrel nauwelijks voor wordt gebruikt in Nederland, is er minder sterfte met clopidogrel. De analyse, waar Rongen de getallen door hem aangehaalde studies uit gedestilleerd heeft, ontkent juist dat er enige oversterfte is5.
Dubbele antiplaatjestherapie met aspirine en clopidogrel mag dan riskant zijn in de neurologie (overigens ook zonder oversterfte5). In de interventiecardiologie blijven aspirine en het zo goed als kosteloze clopidogrel onmisbaar voor stabiele en onstabiele coronaire syndromen.
Freek Verheugt, cardioloog, OLVG
adviseur van BMS, AstraZeneca en Eli Lilly
Referenties
Clopidogrel plus acetylsalicylzuur (antwoord auteur 2)
Hierbij wil ik collega Verheugt hartelijk danken voor zijn interesse in en reactie op mijn opinierend commentaar getiteld 'Clopidogrel plus acetylsalicylzuur: een dodelijke combinatie'.
Collega Verheugt bevestigt in zijn reactie dat toevoeging van clopidogrel aan aspirine bij patienten met een acuut coronair syndroom weliswaar het aantal recidiefinfarcten (waaronder in-stent trombosis) vermindert maar geen effect heeft op de mortaliteit. Aangezien recidief infarcten en in-stent trombosis een belangrijke impact hebben op de overleving is het ontbreken van een effect op overleving door toevoeging van clopidogrel opmerkelijk en vormde een van de aanleidingen voor mijn commentaar. De recente observatie dat toevoeging van clopidogrel leidt tot oversterfte in een patientenpopulatie met een relatief laag risico op arteriele trombose als oorzaak voor hun hersenletsel (zo werden patienten met een ipsilateraal carotisletsel of aanwijzingen voor een cardiale emboliebron uitgesloten in de SPS3 trial) laat naar mijn mening zien dat clopidogrel ook toxische effecten heeft met negatieve impact op overleving. Mijn interpretatie is dat deze toxiciteit een verklaring is voor het ontbreken van een te verwachten positief effect op overleving van toevoeging van clopidogrel bij patienten met een acuut coronair syndroom terwijl wel het aantal recidiefinfarcten wordt verminderd. Deze interpretatie stelt de indicatie voor clopidogrel bij patienten met een acuut coronair syndroom ter discussie: de toevoeging leidt tot ernstige bijwerkingen (oa meer bloedingen) zonder gunstig effect op overleving.Volgens het belangrijk uitgangspunt 'primum non nocere' concludeer ik daarom dat toevoeging van clopidogrel aan aspirine zou moeten worden gestaakt, ook voor de cardiologische patienten.
Terecht merkt collega Verheugt op dat Palacio et al in hun meta-analyse een zeer voorzichtig standpunt innemen in hun eindconclusies tav de toxiciteit van clopidogrel toegevoegd aan aspirine. In deze meta-analyse werd echter geen rekening gehouden met heterogeniteit in de mortaliteit in de controlegroepen van de geïncludeerde studies. In mijn commentaar laat ik zien dat, wanneer hier wel rekening mee wordt gehouden, er wel degelijk een verhoogde sterftekans door toevoeging van clopidogrel zichtbaar wordt in de onderzoekspopulaties met een relatief goede prognose. Deze toxiciteit zou heel goed een verklaring kunnen zijn voor het ontbreken van een gusntig effect op overleving in de hoog-risicogroepen.
Tenslotte, de getallen die Verheugt uit de tabel destilleert hebben betrekking op een gecombineerd eindpunt (recidiefinfarcten en mortaliteit). Het gunstig effect van clopidogrel op dit eindpunt kan volledig worden toegeschreven op de preventie van recidiefinfarcten, en niet op mortaliteit zoals ook blijkt uit de figuur.
Gerard Rongen