Vismodegib bij een gemetastaseerd basaalcelcarcinoom

Inleiding

Het basaalcelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van huidkanker en bij de meeste patiënten eenvoudig curatief te behandelen. Chirurgische behandeling heeft de voorkeur, maar ook fotodynamische therapie, fluorouracil- of imiquimodcrème en radiotherapie worden toegepast. Hoewel het basaalcelcarcinoom langzaam groeit, kunnen grote, lang bestaande tumoren lokaal zeer destructief zijn en in zeldzame gevallen zelfs metastaseren. Een nieuwe, veelbelovende behandeling bij patiënten met gemetastaseerde of niet-resectabele basaalcelcarcinoom is de groep van ‘hedgehog’-signaaltransductieremmers, waar vismodegib deel van uit maakt.. Wij beschrijven een patiënt met gemetastaseerd basaalcelcarcinoom én het basaalcelnaevussyndroom die in studieverband behandeld werd met vismodegib.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 54-jarige vrouw, bezocht de polikliniek Dermatologie met een grote tumor op de behaarde hoofdhuid (figuur 1). Haar medische voorgeschiedenis vermeldde het basaalcelnaevussyndroom, waarvoor zij in verschillende ziekenhuizen behandeld was. Ruim 10 jaar geleden was bij haar al eens een basaalcelcarcinoom op de behaarde hoofdhuid geëxcideerd; enkele jaren later had zij er een recidief ontwikkeld, waarvoor zij micrografische chirurgie volgens Mohs had ondergaan. Ook elders op het lichaam waren basaalcelcarcinomen geëxcideerd of behandeld met fluorouracilcrème. De laatste jaren had zij echter het zorgcircuit gemeden. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij verspreid over haar lichaam nog tientallen basaalcelcarcinomen (figuur 2).

Histopathologisch onderzoek van de tumor op de hoofdhuid toonde het beeld van een basaalcelcarcinoom met een sprieterige groeiwijze. Een CT- en een MRI-scan van het hoofd lieten zien dat de tumor doorgroeide tot in het schedelbot, mogelijk met invasie van de dura. Een cytologische punctie van een vergrote lymfeklier rechts in de hals was positief voor een niet-kleincellig carcinoom, passend bij een metastase van het basaalcelcarcinoom. Tijdens een multidisciplinaire oncologiebespreking werd besloten tot resectie van de tumor met verwijdering van het onderliggende schedelbot en lymfeklierdissectie van de betrokken halsregio.

Peroperatief bleek echter dat de dura uitgebreid geïnvadeerd was, waardoor radicale resectie van de tumor niet mogelijk was. De hals bevatte 4 lymfeklieren die positief waren voor metastasen van het basaalcelcarcinoom. Omdat de prognose van patiënten met gemetastaseerd basaalcelcarcinoom ondanks behandeling met conventionele cytostatica slecht is, werd bij patiënte gezocht naar een behandelalternatief. In studieverband kon zij behandeld worden met een hedgehog-signaaltransductieremmer, vismodegib, waarvan op dat moment de eerste gunstige resultaten bij patiënten met gemetastaseerd basaalcelcarcinoom waren gepubliceerd.1,2

Tijdens de laatste poliklinische controle gebruikte patiënte het medicijn bijna 3 jaar in een dosering van 150 mg per dag, met als resultaat complete remissie van zowel het lokale tumorresidu ter plaatse van de dura als van de metastasen; al na 6 weken trad regressie op van de tientallen basaalcelcarcinomen elders op het lichaam (figuur 3). De belangrijkste bijwerkingen bij patiënte zijn spierkrampen, smaakverlies, misselijkheid en haaruitval.

Beschouwing

Het basaalcelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van huidkanker, een vorm die uiterst zelden (0,003-0,55%) metastaseert. In geval van metastasering gaat het meestal om grote (diameter > 10 cm), lang bestaande tumoren in het hoofd-halsgebied of in het genitale gebied. Metastasering vindt voornamelijk plaats naar lymfeklieren, longen en lever. De prognose is slecht, met een mediane overleving van 8-14 maanden.3 Naar de behandeling van gemetastaseerd basaalcelcarcinoom met radiotherapie en conventionele chemotherapie zijn geen prospectieve studies gedaan. Wel zijn er casussen beschreven van patiënten die succesvol behandeld zijn met cisplatine.3

Basaalcelnaevussyndroom

Basaalcelcarcinomen kunnen voorkomen in het kader van het basaalcelnaevussyndroom. Dit is een zeldzame, autosomaal dominant overervende aandoening met een incidentie van 1 per 57.000 personen. Aan dit syndroom ligt een kiembaanmutatie ten grondslag in het ‘patched 1’(PTCH1)-tumorsuppressorgen, dat gelegen is op chromosoom 9q22.

De belangrijkste klinische symptomen bij patiënten met dit syndroom zijn multipele basaalcelcarcinomen, odontogene keratocysten van de kaak, palmoplantaire huidputjes, calcificatie van de falx cerebri en ribafwijkingen. Patiënten kunnen tevens typische uiterlijke kenmerken hebben, zoals macrocefalie en ‘frontal bossing’. Daarnaast hebben zij een verhoogd risico op het ontwikkelen van een medulloblastoom.

Vaak al op jonge leeftijd ontstaan multipele basaalcelcarcinomen. De behandeling van deze talrijke tumoren kan zeer complex zijn. Radiotherapie is gecontra-indiceerd, aangezien het een snelle inductie van nieuwe tumoren kan veroorzaken.4,5

Hedgehog-signaaltransductieremmers

Een nieuwe ontwikkeling voor de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd of niet-resectabel basaalcelcarcinoom zijn remmers van de hedgehog-signaaltransductieroute, waartoe onder andere vismodegib en erismodegib behoren. Deze signaaltransductieroute is van belang in de embryogenese en is bij volwassenen voornamelijk actief in stamcellen. Extracellulaire hedgehog-eiwitten fungeren als ligand voor het PTCH1-transmembraaneiwit, een tumorsuppressoreiwit dat normaal gesproken het ‘smoothened’(SMO)-eiwit remt. In vrijwel alle basaalcelcarcinomen worden inactiverende mutaties in het PTCH1-eiwit of activerende mutaties in het SMO-eiwit gevonden; beide resulteren in verhoogde activiteit van de hedgehog-signaaltransductieroute.6 Dit leidt tot een toename van celproliferatie en tot tumorvorming. Hedgehog-signaaltransductieremmers kunnen op verschillende manieren de signaaltransductieroute beïnvloeden; vismodegib en erismodegib activeren beide het SMO-eiwit. Vismodegib wordt oraal toegediend, van erismodegib is ook een topicale vorm beschreven.7

Vismodegib

De studie waaraan onze patiënte deelnam laat bij 30% van de patiënten met gemetastaseerd basaalcelcarcinoom en bij 43% van de patiënten met lokaal uitgebreide basaalcelcarcinomen een gedeeltelijke of complete respons zien door gebruik van vismodegib. De meest gerapporteerde bijwerkingen van het medicijn zijn spierkrampen, smaakstoornissen, gewichtsverlies, vermoeidheid, misselijkheid en haaruitval.8 Secundaire resistentie is eveneens beschreven, waarbij na een initiële respons de tumor alsnog recidiveert.9

Ook zijn er resultaten bekend van vismodegib bij patiënten met het basaalcelnaevussyndroom.10 Deze patiënten ontwikkelden significant minder nieuwe basaalcelcarcinomen en bij hen gingen bestaande basaalcelcarcinomen in regressie. Deze positieve resultaten kunnen waarschijnlijk verklaard worden door de aanwezigheid van een kiembaanmutatie in het PTCH1-tumorsuppressorgen.2,10

Vismodegib is in de Verenigde Staten geregistreerd voor gemetastaseerd en lokaal uitgebreid basaalcelcarcinoom waarbij chirurgische of radiotherapeutische behandeling niet mogelijk is. Naar verwachting zal de registratie van vismodegib in Europa nog dit jaar plaatsvinden. In verschillende academische centra in Nederland worden op dit moment studies uitgevoerd met hedgehog-signaaltransductieremmers

Conclusie

Onze casus is een voorbeeld van een patiënt met een zeldzame, agressieve presentatie van het veel voorkomende basaalcelcarcinoom. De casus is illustratief voor de effectiviteit van een nieuwe, veelbelovende groep van geneesmiddelen die zich richt op de remming van de hedgehog-signaaltransductieroute.

Leerpunten

• Het basaalcelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van huidkanker en is over het algemeen eenvoudig curatief te behandelen.

• Grote, lang bestaande tumoren kunnen lokaal echter zeer destructief zijn en in zeldzame gevallen metastaseren.

• ‘Hedgehog’-signaaltransductieremmers vormen een nieuwe, veelbelovende klasse van geneesmiddelen voor niet-resectabele, lokaal zeer uitgebreide of gemetastaseerde basaalcelcarcinomen en voor multipele basaalcelcarcinomen in het kader van het basaalcelnaevussyndroom.