Metamizol bij postoperatieve pijnbestrijding

Adequate postoperatieve pijnbestrijding is voor patiënten een van de belangrijkste elementen bij een operatie. Onvoldoende pijnbestrijding leidt tot een vertraagd herstel, toename van het aantal complicaties, een verminderde mobiliteit en mogelijk zelfs tot het ontstaan van een chronisch pijnsyndroom. Het meten van pijn en het percentage patiënten met een pijnscore > 7 op een schaal van 1-10 in de eerste 72 h na een operatie zijn dan ook belangrijke kwaliteitsindicatoren van de Inspectie voor de Gezondheidszorg.

In de wetenschappelijke literatuur en de klinische praktijk is brede steun voor een ‘multimodale’ benadering van de behandeling van postoperatieve pijn. Hierbij worden meerdere geneesmiddelen met een verschillend werkingsmechanisme gecombineerd.1 De pijlers van systemische pijnbestrijding zijn paracetamol, NSAID’s en opioïden. Als deze middelen onvoldoende werkzaam zijn of er onaanvaardbare bijwerkingen optreden, worden andere middelen met analgetische eigenschappen toegevoegd. Voorbeelden hiervan zijn clonidine, ketamine, anti-epiletica, magnesium, glucocorticoïden en intraveneus toegediende lidocaïne.

In de herziening van de CBO-richtlijn ‘Postoperatieve pijnbehandeling’, waarvan de conceptversie naar verwachting binnenkort zal verschijnen, zal een thans in Nederland vrijwel onbekend analgeticum worden geherintroduceerd. In dit artikel bespreken wij dit analgeticum, metamizol genaamd. Wereldwijd behoort dit middel, dat al sinds 1922 verkrijgbaar is, tot de meest verkochte analgetica. Ter illustratie: in Duitsland werden in 2009 meer dan 110 miljoen dagdoseringen voorgeschreven.2 Op grond van de huidige literatuur verwachten wij dat dit middel ook in Nederland een waardevolle aanvulling zal zijn op het huidige farmacotherapeutische arsenaal voor postoperatieve pijnbestrijding. Voor dit artikel zochten wij literatuur in de databases Medline en Embase met als zoektermen ‘metamizole’ (als MeSH-term) en ‘post-operative pain’.

Wat is metamizol?

Metamizol is een analgetisch, antipyretisch geneesmiddel dat behoort tot de groep van pyrazolinonderivaten. Het middel wordt als ‘prodrug’ toegediend via de orale, rectale, intramusculaire of intraveneuze route. Na orale toediening is de resorptie snel en vrijwel volledig met een biologische beschikbaarheid van 85% en een tijdsduur tot de maximale plasmaconcentratie (Tmax) van 1,2-2,0 h. Na rectale of intramusculaire toediening is de biologische beschikbaarheid respectievelijk 54% en 87%. In de praktijk wordt de dosering bij het omzetten naar een andere toedieningsvorm niet aangepast.

In Nederland is het middel op dit moment alleen geregistreerd onder de merknaam Novalgin, dat bestemd is voor intraveneuze toediening. De analgetische werking treedt in binnen 30 min na intraveneuze toediening en houdt ongeveer 4 h aan. In het lichaam wordt metamizol gehydrolyseerd tot de actieve metabolieten 4-methyl-amino-antipyrine (4MAA) en amino-antipyrine (AA). Uitscheiding van deze metabolieten vindt voornamelijk plaats via de nieren, met een halfwaardetijd van 2,5-3,5 h. In geval van ernstige toxiciteit bij overdosering is het mogelijk om metamizol met behulp van hemodialyse of hemoperfusie uit het bloed te verwijderen.3

De precieze werking van metamizol is niet bekend. Met dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat metamizol het enzym cyclo-oxygenase (COX) remt, zowel in perifere weefsels als in het centraal zenuwstelsel.4,5 COX zorgt voor de omzetting van arachidonzuur in prostaglandines en tromboxaan (COX-1) of prostaglandines en prostacyclines (COX-2). Specifieke prostaglandines, vooral het prostaglandine E2, spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van pijn en koorts. Van de klassieke NSAID’s is bekend dat de activiteit van het COX wordt geblokkeerd door competitie met arachidonzuur voor de bindingsplaats van COX. Metamizol daarentegen bindt niet aan deze bindingsplaats, maar verhindert dat uit andere verbindingen de vrije radicalen vrijkomen die nodig zijn om de omzetting van arachidonzuur door COX in gang te zetten.4 Hierbij lijkt het met name COX-2 te remmen.5

Metamizol heeft een veel minder uitgesproken anti-inflammatoire werking dan de gangbare NSAID’s. Strikt genomen mag metamizol dan ook niet tot de NSAID’s worden gerekend.4 Ook het bijwerkingenprofiel van metamizol, dat wij verderop in dit artikel bespreken, rechtvaardigt niet dat het een plaats tussen de NSAID’s krijgt. Daarnaast onderscheidt metamizol zich van NSAID’s en opiaten door spasmolytische eigenschappen, waarschijnlijk op basis van een direct relaxerend effect op gladde spieren.5

Effectiviteit

Een recente meta-analyse heeft laten zien dat metamizol een effectief middel is voor postoperatieve pijnbestrijding.6 In placebogecontroleerd onderzoek was metamizol in staat bij meer dan 70% van de onderzochte patiënten de pijnscores met 50% te reduceren. Daarnaast wordt de behoefte aan het toevoegen van andere pijnmedicatie, zogenaamde ‘rescue-medicatie’, gereduceerd van 34 naar 7%. Opvallend is dat studies die metamizol vergelijken met tramadol, een equivalent of zelfs groter analgetisch effect van metamizol laten zien na grote buikoperaties of urologische operaties. Daarnaast blijkt uit deze studies dat metamizol minder gastro-intestinale bijwerkingen geeft en leidt tot grotere tevredenheid van patiënten.7,8

Uit indirect vergelijkende studies bleek dat metamizol 500 mg even effectief is als ibuprofen 400 mg en effectiever dan paracetamol 1000 mg. Op basis van zijn spasmolytische eigenschappen is metamizol zeer effectief in het bestrijden van pijn bij niersteenkolieken en van postoperatieve pijn na buikchirurgische, gynaecologische en urologische ingrepen.9 Ook heeft het middel zijn werkzaamheid bewezen bij lumbago, ischias en oncologische pijn.10

Overigens is metamizol een sterk antipyreticum. In een studie onder 628 kinderen jonger dan 6 jaar met koorts bleek metamizol de temperatuur meer en sneller te verlagen dan paracetamol en sneller dan ibuprofen.11

Bijwerkingen

Metamizol en agranulocytose

Na wijdverbreide toepassing raakte metamizol, dat al in 1946 internationaal in de handel was, in de jaren 70 in een groot aantal landen in onbruik. De reden hiervoor was een vermeend onacceptabel verhoogd risico op agranulocytose, een bijwerking die verband houdt met het gebruik van pyrazolinonderivaten, waartoe metamizol behoort.12 Het mechanisme achter de idiosyncratische, medicatiegeïnduceerde agranulocytose is nog altijd niet geheel opgehelderd, maar deze ontstaat waarschijnlijk als gevolg van medicatie-afhankelijke autoantilichamen tegen circulerende neutrofielen of voorlopers hiervan in het beenmerg. Kenmerkend is dat de reactie optreedt binnen enkele dagen tot weken nadat met gebruik van het medicijn is begonnen.13

Het verband tussen het gebruik van pyrazolinonderivaten en agranulocytose werd voor het eerst gerapporteerd in 1952 in het British Medical Journal.14 In dat artikel werd het risico op agranulocytose bij gebruik van amidopyrine geschat op 0,86%. In 1964 volgde een publicatie in de JAMA, waarin een mortaliteit van 0,57% door agranulocytose na het gebruik van pyrazolinonderivaten werd gemeld.15 Als deze getallen correct zouden zijn, zou de mortaliteit als gevolg van metamizolgebruik in bijvoorbeeld Duitsland, waar circa 110 miljoen dagdoseringen metamizol per jaar worden voorgeschreven, 10 maal hoger zijn dan die van het myocardinfarct.

Later uitgevoerde studies beschrijven veel lagere incidenties van metamizol-geïnduceerde agranulocytose. Deze studies zijn samengevat in de tabel. Opvallend is de grote variabiliteit van gerapporteerde incidenties van agranulocytose. Deze zijn op zijn minst gedeeltelijk te verklaren door obstakels bij het verzamelen van valide data voor berekening van de incidentie van metamizol-geïnduceerde agranulocytose, alsmede voor de totale gebruikscijfers van metamizol.

Lage incidenties, zoals genoemd in de tabel, zijn zeer gevoelig voor variaties die worden bepaald door toeval. Volgens een studie uit Zweden, waar metamizol in 1995 werd geherregistreerd, zou de incidentie van metamizol-geïnduceerde agranulocytose in dat land op 1 per 1439 gebruikers liggen.20 Op basis hiervan werd het middel in 1999 opnieuw van de Zweedse markt gehaald. Opvallend is dat de totale incidentie van agranulocytose in Zweden na de herregistratie daalde, maar na 1999 gelijk is gebleven. De validiteit van deze studie wordt met name beperkt door de kleine getallen. De hoge incidentie in deze Zweedse studie is gebaseerd op 8 patiënten en circa 10.000 geregistreerde recepten. Van deze 8 patiënten hadden er 7 ook andere geneesmiddelen ingenomen die agranulocytose kunnen veroorzaken. Vanuit de WHO worden internationale incidentiecijfers gehanteerd van rond de 1 op 110 miljoen weekdoseringen.

De mortaliteit door medicatiegeïnduceerde agranulocytose in het algemeen is overigens aanzienlijk gedaald in de afgelopen decennia en bedraagt op dit moment circa 5%. Dit is vooral te danken aan het gebruik van breedspectrumantibiotica en hematopoëtische groeifactoren.13

Andere bijwerkingen

In tegenstelling tot bij de NSAID’s, brengt het gebruik van metamizol een laag risico op gastro-intestinale complicaties met zich mee. In een meta-analyse van epidemiologische studies naar de ernstige bijwerkingen van aspirine, diclofenac, paracetamol en metamizol uit de periode 1975-1995 werd een oversterfte ten gevolge van agranulocytose, aplastische anemie, anafylaxie en ernstige gastro-intestinale complicaties gevonden van 185 per 100 miljoen weekbehandelingen voor aspirine, 592 per 100 miljoen weekbehandelingen voor diclofenac, 20 per 100 miljoen weekbehandelingen voor paracetamol en 25 per 100 miljoen weekbehandelingen voor metamizol (figuur).22 Deze meta-analyse maakt ook duidelijk dat de oversterfte ten gevolge van aplastische anemie veroorzaakt door diclofenac niet verschilt van die voor agranulocytose ten gevolge van metamizol. Desondanks wordt diclofenac wereldwijd voor acute en chronische pijnbehandeling aanbevolen, maar is metamizol in veel landen niet geregistreerd.

Met name na snelle intraveneuze toediening van metamizol kan hypotensie optreden doordat het middel een relaxerend effect heeft op vasculair glad spierweefsel.25 Er zijn geen aanwijzingen voor andere cardiovasculaire of renale bijwerkingen van metamizol, en er is geen klinisch relevant effect op trombocytenaggregatie aangetoond.4

Contra-indicaties voor gebruik van metamizol zijn: bekende allergieën voor metamizol en/of NSAID’s; ernstige hypotensie, hypovolemie of shock; acute intermitterende porfyrie; glucose-6-fosfaat-dehydrogenasedeficiëntie; leeftijd onder de 3 maanden; zwangerschap en het geven van borstvoeding. Bij nier- en leverfalen moet de dosering van metamizol gehalveerd worden in verband met verminderde metabolisering en eliminatie. Hoewel beenmergdepressie en immunosuppressie ook als contra-indicatie voor metamizol worden beschouwd, is dit middel het meest voorgeschreven niet-opioïde analgeticum door kinderoncologen in Duitsland.26

Metamizol in de Nederlandse praktijk

Wij zijn ervan overtuigd dat metamizol een tweede kans verdient in Nederland. Dit niet alleen omdat het in onbruik raken van het middel onterecht lijkt te zijn geweest, maar vooral omdat het een aanvulling zou kunnen zijn op de huidige protocollen voor postoperatieve pijnbestrijding, die helaas niet altijd toereikend blijken. Studies uit diverse landen laten zien dat postoperatieve pijn nog altijd onderbehandeld wordt.1 Een recent Nederlands onderzoek onder 1490 chirurgische patiënten toonde aan dat 41% matig tot ernstige pijn had op de dag van de operatie, en bijna 15% nog altijd matig tot ernstige pijn aangaf op de 4e postoperatieve dag.27

Zoals eerder vermeld zal metamizol worden opgenomen in de herziene CBO-richtlijn ‘Postoperatieve pijnbehandeling’. Bovendien wordt metamizol al op verschillende anesthesiologische afdelingen in Nederland voorgeschreven, waaronder sinds kort ook het ziekenhuis waarin wij zelf werkzaam zijn. Wanneer er contra-indicaties bestaan voor het geven van NSAID’s wordt metamizol gebruikt in een multimodaal pijnbeleid. Ook wordt metamizol ingezet bij patiënten met koliekachtige pijn na buikchirurgische, gynaecologische en urologische ingrepen. Het inzicht in de effectiviteit en de bijwerkingen dat hierbij wordt opgedaan, kan leiden tot een objectievere discussie over het gebruik van metamizol en een effectievere postoperatieve pijnbestrijding.

Conclusie

Metamizol is wereldwijd een van de meest gebruikte niet-opioïde analgetica, maar wordt in Nederland niet tot nauwelijks voorgeschreven. Dit lijkt voornamelijk te worden verklaard door de vrees voor de zeer zeldzame bijwerking agranulocytose. De incidentie hiervan is in het verleden duidelijk overschat. Daarnaast is ook de prognose van medicatiegeïnduceerde agranulocytose gedurende de laatste decennia duidelijk verbeterd. Daarom lijkt bij nuchtere beschouwing van de beschikbare data het winst-risicoprofiel van metamizol minstens gelijk aan, en waarschijnlijk zelfs beter, dan dat van de veel vaker toegepaste NSAID’s en paracetamol. Metamizol verdient ook in Nederland een plaats in de behandeling van postoperatieve pijn.

Leerpunten

• Metamizol is in Nederland onbekend, maar wereldwijd een van de meest toegepaste analgetica bij postoperatieve pijnbestrijding.

• In Nederland is metamizol in onbruik geraakt wegens een onacceptabel geacht risico op agranulocytose.

• De incidentie van metamizol-geïnduceerde agranulocytose blijkt volgens recente studies veel lager te zijn dan aanvankelijk aangenomen werd.

• Het werkingsmechanisme is niet volledig bekend, maar berust waarschijnlijk op remming van de prostaglandinesynthese, zowel perifeer als centraal.

• De effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van metamizol rechtvaardigen ook in Nederland een plaats voor dit middel in de behandeling van postoperatieve pijn.