Samenvatting
Doel
De effecten bepalen van een langdurige behandeling met inhalatiesteroïden, met en zonder langwerkende β2-agonisten, op luchtwegontsteking en longfunctie bij COPD.
Opzet
Gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek in 2 Nederlandse centra (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00158847).
Methode
114 steroïdnaïeve patiënten met matig tot ernstig COPD (rokers en ex-rokers) werden dubbelblind behandeld met: fluticasonpropionaat 500 μg 2 dd gedurende 6 (n = 31) of 30 maanden (n = 26), of met fluticasonpropionaat 500 μg 2 dd en salmeterol 50 μg 2 dd gedurende 30 maanden (n = 28), of met placebo 2 dd (n = 29). Celtellingen in bronchiale biopten en geïnduceerd sputum dienden als primair resultaat. Luchtweghyperreactiviteit werd gemeten voor randomisatie, na 6 en 30 maanden; klinische parameters werden elke 3 maanden bepaald.
Resultaten
101 Patiënten waren meer dan 70% therapietrouw. Na 6 maanden fluticasongebruik was het aantal lymfocyten (CD3+, CD4+ en CD8+) en mestcellen in de luchtwegwand verminderd (allen p < 0,005) en de hyperreactiviteit verbeterd (p < 0,05) ten opzichte van placebo. Deze effecten bleven behouden na 30 maanden. Langdurige behandeling met fluticason gedurende 30 maanden verminderde het aantal mestcellen en verhoogde het percentage intact epitheel in de bronchusbiopten. In het sputum verminderde het aantal neutrofielen, macrofagen en lymfocyten. Deze veranderingen gingen gepaard met een verminderde achteruitgang van de longfunctie en een verbetering van de kortademigheid en de kwaliteit van leven. Na staken van fluticasongebruik na 6 maanden verhoogde het aantal CD3+-cellen, mestcellen en plasmacellen significant en verslechterde het klinische resultaat. Toevoeging van salmeterol aan de behandeling verbeterde het niveau van het geforceerde expiratoire 1-secondevolume (FEV1).
Conclusie
Behandeling met inhalatiecorticosteroïden kan de luchtwegontsteking en de versnelde afname van de longfunctie verminderen bij steroïdnaïeve patiënten met matig tot ernstig COPD. Het toevoegen van langwerkende β2-agonisten versterkte deze effecten niet.
Artikelinformatie
Inhalatiesteroïden matig ernstige COPD
Naar aanleiding van het onderzoek van Snoeck-Stroband et al. is in november 2009 een NHG-Standpunt geformuleerd. Hieronder volgt een ingekorte versie daarvan.
De bevinding over het effect van fluticason op de FEV1 in het GLUCOLD-onderzoek is opmerkelijk omdat in twee meta-analyses met zeer grote groepen patiënten op basis van deels dezelfde onderzoeken geen effect van ICS op de FEV1-daling werd waargenomen [Soriano 2007; Yang 2007].
Mogelijke verklaringen voor de afwijkende bevinding van het GLUCOLDonderzoek zijn:
Verschillen in de onderzochte populaties. De patiëntkenmerken in de meta-analyses waren echter niet wezenlijk verschillend met die van het GLUCOLD onderzoek.
Verschillen in middelen en doseringen. In het GLUCOLD onderzoek werd een hoge dagdosis ICS gebruikt (1000 microg fluticason). In de meta-analyse van Soriano werd deze dagdosis in twee onderzoeken gebruikt [Burge 2000, Calverley 2003) terwijl in de andere onderzoeken een matige dagdosis ICS werd voorgeschreven. De studie van Burge (gemiddelde FEV1 50 %) liet daarbij geen significant effect zien op de FEV1 daling, de studie van Calverley (gemiddelde FEV1 45 %) wel.
Vertekening door toeval. Uiteindelijk is de analyse van het GLUCOLD onderzoek gebaseerd op een vergelijking van 22 patiënten in de ICS groep en 20 in de placebogroep (d.w.z. minder dan 1 % van de aantallen patiënten in de meta-analyses). Bovendien betreft het verschil in FEV1-daling tussen de fluticasongroep en de placebogroep een secundaire uitkomstmaat hetgeen doorgaans niet als doorslaggevend wordt beschouwd.
Vertekening door toeval is dan ook de meest waarschijnlijke verklaring voor de afwijkende bevinding uit het GLUCOLD onderzoek.
Conclusie. De bewijskracht van het GLUCOLD-onderzoek is onvoldoende om de controverse over het effect van ICS bij COPD definitief te beslechten. Er blijft grote behoefte aan een medicament dat – uiteraard naast stoppen met roken - de versnelde daling van de FEV1 bij patiënten met COPD een halt toeroept. Vooralsnog is er geen aanleiding om de aanbeveling over het gebruik van ICS in de NHG-Standaard COPD aan te passen.
R.M.M. Geijer, I.J.M.Smeele, Wiersma Tj
Voor de volledige tekst van het NHG-standpunt en de literatuurlijst klik hier
Inhalatiecorticosteroïden COPD
Wij danken de collega’s voor hun reactie op ons onderzoek. Allereerst respecteren wij vanzelfsprekend het standpunt van het NHG. De volgende punten zouden wij graag toelichten: 1) is er een effect van inhalatiesteroïden op het beloop van COPD (interne validiteit Glucold-studie) en 2) moeten de NHG richtlijnen worden aangepast (externe validiteit).
Wat betreft het eerste punt wordt vertekening door toeval als de meest waarschijnlijke verklaring gegeven voor het gunstige effect van inhalatiecorticosteroïden. Toeval, de zogenoemde fout van de eerst orde (alpha), is theoretisch natuurlijk mogelijk en wordt weergegeven door de p-waarde. In onze studie was de p-waarde echter 0.009, en daarmee is de kans heel erg klein (0.9%) dat we een effect van inhalatiesteroïden op de afname van het FEV1 vinden, terwijl er in werkelijkheid geen effect is (de nulhypothese).
Voorts is de Glucold-studie een door de overheid en universiteiten opgezette studie, uitgevoerd in slechts twee centra die optimaal hun methoden op elkaar afstemden volgens een strikt protocol, en daarmee met een grote interne validiteit. De plausibiliteit van onze bevinding wordt versterkt door gunstige effecten op meerdere eindparameters (klinisch en inflammatoir) tegelijkertijd. Bovendien bleek dat stoppen met inhalatiecorticosteroïden gepaard ging met een terugval van de symptomen. Hiermee voldoen onze bevindingen aan de postulaten van Koch om aan te tonen dat een interventie werkzaam is, zijn ze zeer consistent en kunnen we ze niet afdoen als toevalsbevindingen.
Waarom lijken onze bevindingen in tegenspraak met sommige grote studies en meta-analyses? Naast verschillen in dosering van inhalatiecorticosteroïden kan dit ook komen doordat in Glucold alleen gegevens van therapietrouwe en steroid-naïve patiënten zijn meegenomen. Een mogelijke verklaring is ook dat onze populatie gerekruteerd uit de huisartsenpraktijken juist meer ‘des huisartsen’ was.
Moeten de NHG richtlijnen nu op de schop? Dat is natuurlijk aan de NHG. COPD is een heterogene ziekte, waarbij onze nieuwe resultaten niet extrapoleerbaar zijn naar de totale populatie. Onze studie laat echter wel zien dat er een subgroep blijkt te bestaan die baat heeft bij inhalatiecorticosteroïden. Dat is heel goed nieuws, en we hopen dat de NHG dit als een reële optie voor patiënten in de huisartsenpraktijk ziet. Verder onderzoek zal moeten aangeven welke klinische voorspellers deze subgroep kunnen identificeren. Dit laatste wordt momenteel door ons geanalyseerd. Kortom, we hopen dat deze nieuwe ‘evidence’ als optie wordt gezien voor wetenschappers en praktiserende huisartsen om zich samen in te zetten voor een nog betere zorg van COPD patiënten.
Jiska Snoeck-Stroband namens alle auteurs (zie artikel)