Als je creatinine laat bepalen, dan ook altijd ureum?

Verdieping van de Labquiz

De glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) wordt algemeen gebruikt als een maat voor de nierfunctie. Een GFR > 90 ml/min/1,73 m² wordt als niet-afwijkend beschouwd.1 GFR-waarden nemen echter af met de leeftijd en daarom zijn leeftijdsafhankelijke referentiewaarden voorgesteld.2 De GFR kan nauwkeurig worden bepaald door de klaring te berekenen van een stof die een constante plasmaconcentratie heeft, vrij wordt gefiltreerd door de glomerulus en niet wordt uitgescheiden of geresorbeerd door de tubulus. Een dergelijke endogene stof bestaat echter niet en onderzoek met exogeen toegediende stoffen, zoals inuline, is invasief, tijdrovend en duur en daarom niet geschikt om routinematig uit te voeren.

Schatting van de GFR

In de praktijk wordt voor het schatten van de GFR gebruik gemaakt van de endogene stof creatinine. Creatinine is een afbraakproduct van creatinefosfaat uit spierweefsel. Het spierweefsel bevat 98% van het totale hoeveelheid creatine in het lichaam. De hoeveelheid creatinine wordt daarom voornamelijk bepaald door de hoeveelheid spiermassa. De uitscheiding van creatinine is grotendeels afhankelijk van glomerulaire filtratie; een afname van de GFR gaat gepaard met een stijging van de creatinineconcentratie. De creatinineconcentratie wordt dan ook gebruikt bij de diagnostiek en bij het vervolgen van het beloop van zowel acuut als chronisch nierfalen.1,3

Creatinine wordt niet alleen vrij gefiltreerd door de glomerulus maar gedeeltelijk ook actief uitgescheiden door de proximale tubulus. Hierdoor is de creatinineklaring een overschatting van de werkelijke GFR. Bij een niet-afwijkende GFR bedraagt deze overschatting ongeveer 20%. Bij een afname van de GFR wordt de tubulaire secretie echter relatief belangrijker en kan de overschatting toenemen tot 100%.4

De creatinineconcentratie is dus niet alleen afhankelijk van de GFR, maar ook van de creatinineproductie (bepaald door spiermassa) en de secretie door de tubuli. De creatinineconcentratie is dus geen goede maat van de GFR. Wel is een stijging van de creatinineconcentratie een goede en gevoelige voorspeller voor een verslechtering van de nierfunctie.5 Een betere schatting van de GFR kan worden verkregen door gebruik te maken van formules. Deze formules houden rekening met verschillen in leeftijd, geslacht, ras en toename van de secretie van creatinine bij afname van de GFR.

In de praktijkrichtlijnen van de Amerikaanse National Kidney Foundation wordt aanbevolen om bij elke aanvraag van een creatininebepaling standaard een geschatte GFR te rapporteren, berekend op basis van de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-formule; het doel hiervan is vroegtijdig een vermindering van nierfunctie te herkennen.6 Veel laboratoria gebruiken hiervoor een 4-punts-MDRD-formule: 175 x (creatinine (in μmol/l)/88,4)^-1,154 x (leeftijd (in jaren))^-0,203 (x 1,212 indien negroïde ras) (x 0,742 indien vrouw).7

De MDRD-formule wordt in toenemende mate vervangen door de ‘Chronic kidney disease epidemiology collaboration’(CKD-EPI)-formule. Deze formule is vooral in het gebied hoger dan 60 ml/min/1,73m² nauwkeuriger dan de MDRD-formule en geeft minder bias.8

Bij de evaluatie van de nierfunctie wordt vaak niet alleen een creatininebepaling aangevraagd, maar ook een bepaling van de ureumconcentratie. Ureum wordt in de lever geproduceerd als afvalproduct bij de afbraak van eiwitten. Ureum wordt vrij gefiltreerd door de glomerulus. Een verminderde nierfunctie zal daarom naast een stijging in de creatinineconcentratie ook een verhoging van de ureumconcentratie in het bloed veroorzaken.

Ureum wordt gedeeltelijk teruggeresorbeerd, een proces dat plaatsvindt in zowel de proximale tubuli als de verzamelbuizen. In de proximale tubuli vindt passieve diffusie van ureum plaats, gekoppeld aan water- en zouttransport. Een verlaagde renale perfusie, zoals bij volumedepletie, leidt tot een verhoogde resorptie van water en zout en daarmee van ureum. In de verzamelbuizen is de resorptie van ureum ten dele afhankelijk van het antidiuretisch hormoon, dat de permeabiliteit van de verzamelbuis voor ureum vergroot. De ureumklaring is altijd lager dan de creatinineklaring. De ratio ureumklaring:creatinineklaring is afhankelijk van de volumestatus, en varieert van ongeveer 0,35 tot 0,70.9

De ureumconcentratie is daarnaast sterk afhankelijk van het eiwitaanbod en katabolisme, waardoor ureum een minder goede maat is voor de schatting van de nierfunctie. Creatinine, en voornamelijk de daaruit afgeleide GFR, is een betere maat voor de schatting van de nierfunctie.10 Daarom heeft de bepaling van ureum meestal geen toegevoegde waarde. Er zijn echter situaties waarin ureum waardevolle informatie kan geven over de oorzaak van nierfunctieproblemen. In dit artikel zetten wij uiteen wanneer het toevoegen van een ureumbepaling aan een creatininebepaling zinvol is.

Bepaling

Creatinine

De referentiemethode voor de bepaling van creatinine is ‘isotope dilution mass spectrometry’ (IDMS). In de dagelijkse routine wordt creatinine echter voornamelijk bepaald met behulp van de Jaffe-methode of de meer specifieke maar duurdere enzymatische methode.

In de klassieke methode volgens Jaffe worden creatinine en picrinezuur in een alkalisch milieu omgezet in een geeloranje creatinine-picrinezuurcomplex. De kleurintensiteit van dit complex is recht evenredig met de concentratie creatinine en wordt fotometrisch gemeten. De kleurreactie is echter niet specifiek voor creatinine. Diverse endogene en exogene stoffen kunnen dezelfde kleurreactie geven, waardoor de creatinineconcentratie overschat kan worden (zie onder het kopje Valkuilen). Hoewel verschillende modificaties van deze methode worden gebruikt om te corrigeren voor interferenties, bijvoorbeeld een eindpuntsmeting, een kinetische meting of een gecompenseerde kinetische meting, blijft de Jaffe-reactie aspecifiek. Daardoor blijft er een grote analytische variatie in de uitslagen bestaan.11-13

Met de enzymatische methode wordt creatinine achtereenvolgens door creatininase, creatinase en sarcosineoxidase omgezet in glycine, formaldehyde en waterstofperoxide. Het waterstofperoxide wordt vervolgens door een peroxidase omgezet in een gekleurd substraat waarvan de kleurintensiteit recht evenredig is met de concentratie creatinine. De kleurintensiteit wordt fotometrisch gemeten. Hoewel de enzymatische methode ook interfererende stoffen kent, is deze assay specifieker dan de methode volgens Jaffe.12

Ureum

Bij de bepaling van ureum wordt ureum door urease omgezet in kooldioxide en ammonium. De hoeveelheid ammonium wordt vervolgens bepaald met een gekoppelde enzymatische reactie, waarbij de snelheid van oxidatie van NADH tot NAD een maat is voor de ureumconcentratie.

Ureum in de diagnostiek van de nierfunctie

De terugresorptie van ureum in de tubuli en de verzamelbuizen is afhankelijk van de volumestatus van een patiënt. In een evenwichtssituatie zal bij een toename in extracellulair volume, zoals bij zwangerschap, de reabsorptie van water en zout afnemen, waardoor minder ureum wordt teruggeresorbeerd. De resorptie van ureum neemt toe naarmate de water- en zoutresorptie stijgt. Bij een verminderd extracellulair volume, zoals bij een volumetekort of bij hartfalen, zal de ureumconcentratie daardoor sterker stijgen dan de creatinineconcentratie.9,14

De waarde van een ureumbepaling naast een creatininebepaling in de diagnostiek van nierfunctiestoornissen zit hem in de ureum/creatinine-ratio. In het algemeen is de verhouding tussen de ureumklaring en de creatinineklaring constant. Onder normale omstandigheden zullen daarom bij veranderingen van de GFR parallelle veranderingen optreden in de creatinine- en ureumconcentratie. De ureum/creatinine-ratio varieert in de praktijk tussen de 49 en 81 mol/mol (ofwel 0,049-0,081 mmol/µmol, in de eenheden waarin ureum en creatinine in Nederland worden gerapporteerd).14

Een veranderde ratio kan helpen bij de diagnostiek van nierfunctiestoornissen, mits de verandering niet veroorzaakt is door veranderingen in het ureumaanbod (zie onder het kopje Valkuilen). Een verlaagde ratio kan duiden op een gestoorde secretie van creatinine of een verminderde productie van ureum. Een verhoogde ureum/creatinine-ratio kan duiden op een prerenale nierinsufficiëntie. Ook kan een verhoogde ratio duiden op een verminderde productie van creatinine bij ernstige spieratrofie, zoals gezien wordt bij langdurig liggen, of bij amputatie. Hierbij is ook de berekende MDRD-GFR niet betrouwbaar en kan de ureumwaarde helpen vroegtijdig nierfunctiestoornissen te herkennen. De differentiaaldiagnostische overwegingen bij een verhoogde ureum/creatinine-ratio staan weergegeven in tabel 2.

Sensitiviteit en specificiteit van ureum

De sensitiviteit en specificiteit zijn sterk afhankelijk van gekozen afkapwaarden en de patiëntenpopulatie. In een literatuurstudie waarin meerdere renale functietesten met elkaar werden vergeleken, worden een sensitiviteit en specificiteit genoemd van respectievelijk 81-94% en 68-81%. In deze testen was de ureumconcentratie vergeleken met ⁵¹chroom-EDTA-klaring als gouden standaard.10

In een andere studie bleek een ureum/creatinine-ratio > 61 mol/mol een prerenale oorzaak van acute nierinsufficiëntie aan te tonen met een specificiteit van 80% en een sensitiviteit van 87%.15 Recentere studies in andere patiëntenpopulaties laten zien dat de ratio minder accuraat is, en onvoldoende betrouwbaar om als enige maat gebruikt te worden.16

Correleert ureum met de ernst van de ziekte?

Een graduele verslechtering van de nierfunctie bij patiënten met een chronische nierfunctiestoornis zal in eerste instantie niet gepaard gaan met klinische verschijnselen. Uiteindelijk kan een verslechterde nierfunctie leiden tot verschijnselen van vermoeidheid, verminderde eetlust, misselijkheid en overgeven, neuropathie, verminderde trombocytenfunctie, pericarditis en verandering in de psychische gesteldheid, slaperigheid of coma. Deze klachten worden aan de ophoping van uremische toxines geweten.17

De concentratie van uremische toxines is, net als bij ureum, afhankelijk van het eiwitaanbod en de GFR. De klinische verschijnselen zullen daarom optreden bij een stijgende ureumconcentratie. De ureumconcentratie correleert echter slecht met het begin en de ernst van de klinische verschijnselen. Patiënten met een ureumconcentratie van 20 mmol/l kunnen symptomen vertonen, terwijl andere patiënten met een ureumconcentratie van 50 mmol/l asymptomatisch kunnen zijn. Bij ernstige symptomen is nierfunctievervangende behandeling vaak noodzakelijk.

Hoewel de concentratie ureum niet goed correleert met de klinische symptomen, kan de ureumconcentratie wel helpen om te bepalen wanneer nierfunctievervangende therapie noodzakelijk is.18,19 Een veel gebruikte methode is om het gemiddelde te berekenen van de creatinine- en de ureumklaring.19 Het blijft echter noodzakelijk om klinische verschijnselen en parameters zoals acidose en elektrolytafwijkingen te betrekken bij de beslissing om nierfunctievervangende behandeling te starten.20,21

Heeft ureum prognostische betekenis?

Zoals beschreven is er geen goede correlatie tussen de hoogte van de ureumconcentratie en het begin en de ernst van klinische verschijnselen bij patiënten met nierfunctiestoornissen. Ureum kan echter wel een prognostische waarde hebben bij andere ziektebeelden. Enkele voorbeelden hiervan zijn hartfalen, waarbij de hoogte van de ureumconcentratie geassocieerd is met het risico op ziekenhuisopname en een verhoogde mortaliteit,22,23 en een thuis opgelopen pneumonie, waarbij de ureumconcentratie een parameter is in de ‘Pneumonia severity index’.24

Referentiewaarden, beslisgrenzen en testeigenschappen

Referentiewaarden voor creatinine en ureum zijn weergegeven in tabel 3.

Kosten

Het tarief voor de bepaling van creatinine en van ureum in plasma, opgesteld door het College Tarieven Gezondheidszorg (CTG), bedraagt €1,96 per bepaling.

Wanneer is de uitslag klinisch significant verschillend van de vorige uitslag?

Bij herhaalde metingen is het van belang te weten wanneer de uitslagen significant van elkaar verschillen. Dit zogenoemde kritische verschil kan worden berekend op basis van de biologische variatie (www.westgard.com/biodatabase1.htm) en analytische variatie (tabel 4). De analytische variatie is concentratieafhankelijk en is derhalve weergegeven voor verschillende concentratieniveaus.

De analytische variatiecoëfficiënten van de creatininebepaling – volgens de Jaffe-methode en de enzymatische methode – en de ureumbepaling zijn afkomstig van de Stichting Kwaliteitsbewaking Medische Laboratoriumdiagnostiek. Deze variatiecoëfficiënten zijn berekend door het gemiddelde te nemen van de landelijke variatie in de uitslagen van 4 monsters die in 2012 naar diverse Nederlandse laboratoria zijn gezonden. Wanneer de procentuele toe- of afname van een uitslag groter is dan het kritisch verschil, mag men de uitslag klinisch significant verschillend van de voorgaande uitslag beschouwen.

Valkuilen

Creatinine

De hoeveelheid creatinine in het lichaam wordt voornamelijk bepaald door de hoeveelheid spiermassa. Die hoeveelheid is dus hoger bij mannen en bodybuilders en lager bij kinderen, vrouwen en ouderen. Hoewel de berekende MDRD-GFR rekening houdt met het geslacht en de leeftijd van de patiënt, kan geen rekening gehouden worden met de spiermassa van de patiënt. Hiermee dient echter wel rekening gehouden te worden bij de interpretatie van de uitslagen.

Vlees bevat creatine dat door verhitting wordt omgezet in creatinine, met als gevolg dat consumptie van bereid vlees binnen 2 tot 4 uur na consumptie een verhoging van het creatinine kan veroorzaken tot zelfs 100 μmol/l.26,27 Ook het gebruik van medicijnen die interfereren met de tubulaire secretie van creatinine, zoals acetohexamide, cefalosporinen, cimetidine en trimethoprim kunnen verhoogde creatinine-uitslagen geven.28

Als het laboratorium de Jaffe-methode gebruikt voor de bepaling van creatinine, dient men bedacht te zijn op endogene en exogene stoffen die eveneens een Jaffe-kleurreactie laten zien en daarmee een foutief verhoogde creatinine-uitslag geven. Voorbeelden zijn eiwitten, zoals albumine en antistoffen, glucose, ketonen en vitamine C.

Verder zijn er stoffen die de creatininewaarde volgens de Jaffe-methode foutief kunnen verlagen, waaronder bilirubine.11,12 De enzymatische methode heeft veel minder last van interfererende stoffen. Het is daarom raadzaam na te gaan welke methode het laboratorium in uw ziekenhuis gebruikt.

Ureum

Ernstig leverfalen of ondervoeding kunnen leiden tot een verlaagde ureumconcentratie. Een verhoogde ureumconcentratie wordt gevonden bij een verhoogd aanbod van eiwitten, zoals bij inname van eiwitrijke voeding of bij gastro-intestinale bloedingen. Ook bij een verhoogde afbraak van eiwitten zal de ureumconcentratie stijgen, zoals bij operaties, infecties, brandwonden, en bij gebruik van hoge doseringen prednison. Het is daarom van cruciaal belang om extrarenale oorzaken van een ureumstijging te overwegen voordat een ureumstijging wordt toegeschreven aan een verslechterde nierfunctie.

Hoewel het internationale stelsel voor eenheden aanbeveelt om ureum in mmol/l te rapporteren, wordt de ureumconcentratie in de Verenigde Staten en in de Amerikaanse literatuur vaak uitgedrukt als het ‘bloed ureum stikstof’ (BUN) in mg/dl. De omrekenfactor van BUN (mg/dl) naar ureumconcentratie (mmol/l) is 0,357.

Aanbeveling

Het routinematig bepalen van de ureumconcentratie bij elke creatininebepaling is niet zinvol, omdat creatinine en de daarvan afgeleide geschatte GFR een goede maat is voor de nierfunctie. Alleen bij patiënten bij wie men een prerenale nierinsufficiëntie vermoedt, kan de ureum/creatinine-ratio helpen om een eventuele prerenale aard van nierfunctiestoornissen op te sporen, mits veranderingen in ureumaanbod zijn uitgesloten.

Het aanvragen van een ureumbepaling naast een creatininebepaling is dus slechts in bepaalde gevallen zinvol, zoals bij patiënten met een verhoogd risico op prerenale nierfunctiestoornissen (casus 2) en bij patiënten met ernstige spieratrofie.