Cardiaal troponine

Verdieping Labquiz

De diagnostische afkapwaarde voor cardiaal troponine (cTn) kon tot voor kort niet of met onvoldoende precisie bepaald worden. Recentelijk hebben fabrikanten en onderzoekers verbeterde meetmethoden ontwikkeld, die ook lage concentraties troponine kunnen meten. Sommige van deze hoogsensitieve troponine(hs-cTn)-assays zijn nu commercieel verkrijgbaar.1 In dit artikel geven wij een overzicht van de laatste inzichten in het gebruik van deze assays en bespreken de voor- en nadelen ervan.

Diagnostiek van acuut coronair syndroom

De diagnose ‘acuut coronair syndroom’ wordt gesteld volgens de recentste internationale richtlijnen uit 2007.2 Er dient sprake te zijn van een stijging en/of een daling van de concentratie cTnT of cTnI, waarbij ten minste 1 van deze waarden is gestegen tot boven de bovengrens. Deze bovengrens is het 99e percentiel (P₉₉) van een gezonde controlegroep; met behulp van de hoogsensitieve assays is het sinds kort mogelijk om de waarden binnen deze controlegroep te bepalen.

Een stijging in de troponineconcentratie dient tevens gepaard te gaan met symptomen als pijn op de borst of met afwijkingen op het ecg. Met de huidige vierdegeneratiemeetmethoden is die stijging waar te nemen 6-9 h na het ontstaan van klinische symptomen, maar met de nieuwe hs-cTn-assays van de vijfde generatie is dit al na 2-3 h mogelijk. De hoogste piekconcentratie wordt na 1 dag bereikt; de verhoogde troponinewaarde kan nog 1 week gemeten worden. Als de waarde stabiel blijft maar er wel klinische verdenking op een acuut myocardinfarct is, moet de troponinebepaling herhaald worden.

Bepaling van cardiaal troponine

De concentratie van de cardiale troponines wordt gemeten met een immunoassay. Hierbij worden antilichamen gebruikt gericht tegen epitopen die uniek zijn voor cTnT of cTnI afkomstig uit de hartspier. Cardiale troponines zijn de enige biomarkers die volledig hartspecifiek zijn. De cTnT-assay heeft minder dan 0,003% kruisreactiviteit met troponine T uit skeletspier; voor andere abundante serumeiwitten is een vergelijkbare kruisreactiviteit gevonden.3

De assay voor cTnT is volledig gepatenteerd door 1 fabrikant, maar er zijn meer dan 20 cTnI-immunoassays commercieel verkrijgbaar. Door de variatie in cTnI-antilichamen, kalibratoren en controlematerialen waren er voorheen tot wel 20-voudige verschillen in de resultaten van cTnI-assays tussen klinische laboratoria.4 Tegenwoordig gebruiken de meeste fabrikanten echter antilichamen gericht tegen het stabiele middengedeelte van het cTnI-eiwit (aminozuren 30-110), waardoor variaties in de meetresultaten sterk gereduceerd zijn.

Referentiewaarden, beslisgrenzen en testeigenschappen

Met de komst van de hoogsensitieve assays is het voor eerst mogelijk om troponine te detecteren in de bloedcirculatie van gezonde personen en daarmee de bovengrens van de concentraties bij een gezonde controlegroep nauwkeurig vast te stellen. Het blijkt dat de concentraties van cTnT en cTnI bij gezonde personen een typische normale verdeling hebben.5,6 Voor de hs-cTnT-assay worden verschillende waarden voor P₉₉ gerapporteerd in validatiestudies. Deze variëren tussen 12 en 17 ng/l, afhankelijk van hoe uitvoerig de populatie gescreend is op ziekten.7 De handleiding van de hs-cTnT-assay geeft 14 ng/l als bovengrens en deze wordt momenteel door de meeste laboratoria gehanteerd als diagnostische afkapwaarde. Voor cTnI-assays zijn er grotere variaties in P₉₉ waargenomen (13-83 ng/l), maar dat komt door het grote aanbod in assays die elk hun eigen kenmerken hebben.7

De troponineconcentratie werd tot voor kort uitgedrukt in μg/l, maar met de komst van de hoogsensitieve assays wordt steeds meer gekozen voor een 1000 keer lagere eenheid (ng/l).

Mannen hebben een significant hogere troponineconcentratie dan vrouwen.5 In sommige studies zijn bovendien iets hogere concentraties gevonden bij toenemende leeftijd. Vooralsnog worden geen geslachts- en leeftijdsafhankelijke referentiewaarden gebruikt in de diagnostiek.

De nieuwste assays kunnen de bovengrens bij gezonde personen met voldoende precisie meten: de variatiecoëfficiënt is kleiner dan 10%.1 Bovendien kunnen hiermee troponineconcentraties worden bepaald bij ten minste de helft van een gezonde populatie. Op dit moment voldoen maar enkele immunoassays aan deze analytische eigenschappen, namelijk de hs-cTnT-assay (vijfde generatie) en enkele hs-cTnI-assays die voor onderzoeksdoeleinden beschikbaar zijn.1,7 Dat neemt niet weg dat klinische studies laten zien dat ook iets minder precieze assays met een variatiecoëfficiënt kleiner dan 20% acceptabel zijn om de diagnose ‘acuut coronair syndroom’ betrouwbaar te kunnen stellen.1,8

Specificiteit en sensitiviteit van hoogsensitieve assays

Met de verbeterde assays kan de diagnose ‘acuut coronair syndroom’ inderdaad eerder gesteld worden bij patiënten die met acute pijn op de borst op de SEH verschijnen. Met de cTnT-assay vonden Zwitserse onderzoekers een diagnostische prestatie (‘area under the curve’, AUC) van 0,76 (95%-BI: 0,64-0,88) bij patiënten die minder dan 3 h na aanvang van de klachten binnenkwamen (n = 718).8 Door de nieuwe hs-cTnT-assay te gebruiken nam de AUC significant toe tot 0,92 (95%-BI: 0,87-0,97).8 Voor hs-cTnI-assays zijn vergelijkbare resultaten gevonden.9

Met een toename in sensitiviteit neemt de specificiteit echter af. In de studie van de Zwitserse groep was de sensitiviteit bij binnenkomst 83% voor de huidige assay en 95% voor de nieuwe versie, terwijl de specificiteit respectievelijk 93% en 80% was.8 Deze hoge sensitiviteit draagt ertoe bij dat de hs-cTn-assays worden gekenmerkt door een perfecte negatief voorspellende waarde van 99-100%, waardoor ze met name geschikt zijn voor het uitsluiten van acuut coronair syndroom bij patiënten met pijn op de borst.

Wanneer is troponinewaarde klinisch significant gestegen?

Om de specificiteit voor de diagnose ‘acuut coronair syndroom’ te vergroten is het belangrijk om de stijging in troponineconcentratie te detecteren. Het is dan van groot belang om (a) het kritisch verschil te bepalen van elk assay en/of (b) het optimale diagnostische concentratieverschil vast te stellen in klinische studies door middel van een ‘receiver operating characteristic’(ROC)-analyse.

Het kritisch verschil is gebaseerd op de biologische variatie en de analytische variatie zoals gemeten in een gezonde controlegroep. De gemiddelde verandering in cTnT-concentratie gemeten met de hs-cTnT-assay is 58% op een korte termijn van 4 h en 103% op een langere termijn van 8 weken.10 Op dit moment lijken die variaties kleiner voor cTnI-assays dan voor de hs-cTnT-assay.11

Klinische studies hebben echter aangetoond dat het absolute concentratieverschil (dit is de concentratie van de 2e meting minus die van de 1e meting) een veel betere diagnostische prestatie geeft dan het relatieve concentratieverschil (concentratie van de 2e meting gedeeld door die van de 1e meting).12,13 De diagnostische prestatie van de relatieve concentratieverschillen was bovendien niet significant beter dan die van de basale concentraties gemeten bij binnenkomst op de Eerste Harthulp. Voor de hs-cTnT-assay is het optimale absolute en relatieve concentratieverschil over een periode van 6 h respectievelijk 9,2 ng/l (AUC: 0,898) en 40% (AUC: 0,752).12 Zelfs al 2 h na binnenkomst kan een AUC van 0,98 worden behaald met een optimaal absoluut verschil van 7 ng/l.13 Uit deze studies blijkt dat de laatste internationale richtlijnen over enige tijd aangepast kunnen worden zodat een patiënt met pijn op de borst al binnen 2-3 h gediagnosticeerd kan worden (figuur).14

Heeft uitslag van hoogsensitief assay prognostische betekenis?

Het blijft een grote uitdaging om personen met een verhoogd cardiaal risico te identificeren. Bekende risicofactoren, zoals hypercholesterolemie en roken, die eventueel zijn samengevoegd in een Framingham- of ‘Systematic coronary risk evaluation’(SCORE)-algoritme, voldoen hier maar beperkt aan. De ontwikkeling van de hs-cTn-assays heeft nieuwe hoop gegeven. Grote prospectieve studies laten een duidelijk verband zien tussen hs-cTnT-testwaarden en linkerventrikelhypertrofie, chronisch hartfalen en cardiovasculair overlijden bij ouderen en in een gezonde populatie.15,16 Wij hebben daarnaast aangetoond dat er ook een significant verband bestaat tussen de hs-cTnT-testwaarden en de mate van plaque in de coronaire arteriën bij poliklinische patiënten van de afdeling Cardiologie.17 Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen of de hs-cTnT-assay inderdaad gebruikt kan worden voor het screenen van risicogroepen en van gezonde personen, en of de testuitslag richting kan geven aan de medicamenteuze behandeling van hartpatiënten.

Kosten

De Nederlandse Zorgautoriteit (NZA) heeft het tarief voor de bepaling van de cTn-concentratie in 2012 vastgesteld op € 8,29. Dit tarief is onafhankelijk van het type immunoassay en geldt dus ook voor hs-cTn-assays. Zoals we hiervoor beschreven kan een myocardinfarct met deze hs-cTn-assays eerder worden uitgesloten, waardoor patiënten minder lang op de Eerste Harthulp hoeven te blijven. Dit leidt tot kostenbesparing.

Valkuilen

Een stijging in de troponineconcentratie is kenmerkend voor een acuut myocardinfarct. Er kunnen echter ook andere mogelijke oorzaken zijn voor een licht verhoogde concentratie.2,5 Voorbeelden hiervan zijn hartfalen, myocarditis, sepsis, longembolie, verminderde of afwezige nierfunctie, of extreme inspanning. Bij deze patiënten blijft de troponineconcentratie echter stabiel en zijn er geen andere klinische aanwijzingen voor cardiale ischemie aanwezig.