Misleidende advertentie over Adalat Oros

Dordrecht, september 2001,

Naar aanleiding van de reactie van Verheugt () willen wij drie opmerkingen maken.

Verheugt neemt aanstoot aan de mededeling in de advertentietekst dat het INSIGHT-onderzoek1 aantoont dat Adalat Oros (nifedipine) de kans op het ontwikkelen van cardiovasculaire incidenten met 50% reduceert. Helaas is hier sprake van een ernstig misverstand. Nergens in de advertentie staat dat er een risicoreductie van 50% ten opzichte van diuretica optreedt. In het onderzoek werd een risicoreductie van 50% gezien versus onbehandeld (Framingham-criteria) en dat was voor beide behandelingsmodaliteiten volkomen vergelijkbaar.

Verheugt stelt dat het aantal infarcten in de studie tijdens gebruik van Adalat Oros zelfs groter was dan tijdens het gebruik van diuretica (2,4 versus 2,0&percnt;; p > 0,1) en dat het aantal dodelijke infarcten zelfs statistisch significant groter was (0,5 versus 0,2&percnt;; p = 0,017). Beide waarden zijn echter, in tegenstelling tot wat Verheugt beweert, niet statistisch significant, omdat het onderzoek een significantieniveau van 0,01 hanteert. Adequate statistiek wapent zich tegen het vinden van toevallige verschillen. De kans hierop wordt vele malen groter als er multipele uitkomstmaten gemeten worden. Het INSIGHT-onderzoek had 10 primaire eindpunten en het is daarom terecht om, volgens het Pocock-criterium,2 p < 0,01 als significantieniveau te hanteren. Dat betekent dus dat er in het INSIGHT-onderzoek statistisch geen verschil tussen de effecten van Adalat Oros en diuretica gevonden werd. Overigens was de steekproefgrootte van het INSIGHT-onderzoek gebaseerd op een klinisch relevant geacht verschil van 2&percnt;. De onderzoekers hadden niet de intentie om kleinere verschillen betrouwbaar aan te tonen. Om nog kleinere verschillen, zoals het gevonden verschil van 0,3&percnt;, betrouwbaar aan te kunnen tonen zou de huidige steekproefgrootte van 6000 patiënten vergroot moeten worden naar tenminste 25.000 patiënten, maar zulke kleine verschillen werden door de onderzoekers terecht als klinisch irrelevant beschouwd. Overigens is geen statistiek nodig om te zien dat de incidenties van infarcten en acute hartdood in beide behandelingsgroepen laag waren: volgens het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS)3 had tenminste 5&percnt; van de onbehandelde patiënten in de 3-4 jaar follow-up een infarct moeten krijgen, en dat waren er 2,4 en 2,0&percnt;. Van een diureticum wisten wij het al, maar nu blijkt ook dat Adalat Oros uitstekende primaire preventie biedt tegen hartinfarct en acute hartdood bij hypertensiepatiënten.

Verheugt stelt tot slot dat nu uitkomt wat cardiologen in Nederland al lang dachten en refereert daarbij aan de Nederlandse HINT-studie,4 die vroegtijdig gestopt werd omdat er een oversterfte in de nifedipine(Adalat)-groep optrad. Als oorzaak werd beschouwd reflextachycardie en gevaarlijke aritmie bij acute vaatverwijding: een effectief middel kan wel eens té effectief zijn. Inmiddels zijn langzaam werkende dihydropyridinen ontwikkeld, waaronder Adalat Oros, die in de kliniek al jaren een goede staat van dienst hebben. Theoretisch zou reflextachycardie en aritmie bij deze langzaam werkende dihydropyridinen niet mogen optreden. In de praktijk viel het echter moeilijk te bewijzen, omdat er geen trials waren opgezet om deze hypothese te toetsen. Gelukkig is daar de laatste 3 jaar verandering in gekomen dankzij goed uitgevoerde langetermijnstudies, zoals INSIGHT, en dankzij adequaat uitgevoerde meta-analysen van deze studies, zoals de recente meta-analyse van de Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration.5 Deze heeft als belangrijkste conclusies dat (a) zowel angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers als langzaam werkende dihydropyridinen relevante reducties geven van langetermijncomplicaties door hypertensie, en (b) dat het grootst meetbare effect, een met 39&percnt; gereduceerde kans op cerebrovasculair accident, door de dihydropyridinen en niet door de ACE-remmers gescoord werd. Onze studiegroep heeft aangetoond dat langzaam werkende dihydropyridinen zelfs bij patiënten met chronisch hartfalen met grote kans op aritmie wegens een gestimuleerd sympathicussysteem de mortaliteit niet verhogen.6 Deze data worden inmiddels continu geüpdatet door de Cochrane Library (http://www.update-software.com/ccweb/cochrane/cdsr.htm). Ook hebben wij in een klinische trial bij hypertensiepatiënten met diabetes type 2 aangetoond7 dat een ACE-remmer plus een langzaam werkende dihydropyridine niet alleen een betere bloeddrukdaling gaven dan een ACE-remmer plus een β-blokker, maar ook een betere diabetesinstelling. Langzaamwerkende dihydropyridinen geven niet alleen zeer effectieve bloeddrukdaling, maar ook weinig bijwerkingen. Ze genieten dan ook in onze kliniek voor behandeling van hypertensie de voorkeur, zeker als snelle daling van bloeddruk vereist is.