Interferon als adjuvante therapie bij het melanoom: wel geregistreerd, niet geïndiceerd

Den Haag, december 2000,

Groenewegen et al. stellen dat interferon alfa weliswaar geregistreerd is voor adjuvante therapie bij het melanoom, maar niet kan worden beschouwd als nieuwe standaardtherapie (). De auteurs constateren een kloof tussen de opvatting van de beroepsgroep en de registratieautoriteiten en houden een pleidooi voor onderling overleg tussen de diverse instanties. Het Nederlands College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG) wil graag verduidelijken hoe deze beslissing tot stand is gekomen.

Twee interferonen zijn op dit moment geregistreerd voor adjuvante behandeling bij maligne melanoom: interferon alfa-2b (onder de naam Intron A) bij hoogrisicopatiënten en interferon alfa-2a (Roferon-A) voor patiënten met stadium 2A, een groep met een duidelijk lager risico. Beide betreffen Europese registraties na een wetenschappelijke beoordeling door het Committee on Proprietary Medicinal Products (CPMP), de Europese toelatingsautoriteit voor geneesmiddelen.

Interferon alfa-2b is enkele jaren geleden geregistreerd voor de indicatie adjuvante behandeling van maligne hoogrisicomelanoom. Het was eind 1980 al in diverse Europese lidstaten - overigens niet in Nederland - geregistreerd voor deze indicatie. De beslissing is gebaseerd op de resultaten van een gerandomiseerd onderzoek door Kirkwood et al.,1 waaruit bleek dat zowel de mediane duur tot recidief (respectievelijk 1,72 en 0,98 jaar; p < 0,01) als de mediane totale overlevingsduur (respectievelijk 3,8 en 2,78 jaar; p = 0,039) langer was bij de met interferon alfa-2b behandelde patiënten dan bij hen die geen nabehandeling kregen. Een punt van discussie was destijds overigens wel of de verlenging in tijd tot recidief wel opweegt tegen het (soms ernstige) bijwerkingenprofiel. De CPMP was van mening dat dit het geval was.

Interferon alfa-2a is in juli 1999 in Europa geregistreerd voor adjuvante behandeling van patiënten met een maligne melanoom in stadium 2 (zonder lymfekliermetastase of cutane verspreiding). Ook hier ging het aanvankelijk om één gerandomiseerd onderzoek.2 Interferon alfa-2a werd in een veel lagere dosis gegeven dan in de onderzoeken met interferon alfa-2b. In deze Europese procedure hadden enkele landen belangrijke bezwaren tegen registratie. Het kernpunt van dit bezwaar was het feit dat weliswaar na een vrije korte follow-up van 3 jaar een verlenging van ziektevrije overleving (p = 0,035) werd gezien, maar dat zich dat (nog) niet vertaalde in totale overlevingswinst (p = 0,059). Alleen relevante verlenging van de totale overleving werd in het geval van een adjuvante behandeling door hen als zinvol eindpunt beschouwd. Deze opvatting komt overeen met die zoals opgenomen in het ontwerp-CPMP-richtsnoer ‘Evaluation of anticancer medicinal products in man’ (http://www.eudra.org/humandocs/PDFs/EWP/020595en.pdf). Daarnaast waren er vraagtekens over de optimale dosis en de duur van de behandeling. Andere landen daarentegen waren van mening dat verlenging van ziektevrije overleving wel als een geldig eindpunt geldt voor registratie. Bij de afweging door de CPMP werd naast het onderzoek van Grob et al.2 ook het onderzoek van Pehamberger et al. betrokken.3 In dit onderzoek werd bij dezelfde patiëntengroep eveneens een significante (p = 0,02) verlenging van de ziektevrije overleving gevonden, ook al was de follow-up nog betrekkelijk kort (gemiddeld 41 maanden). De CPMP kwam uiteindelijk tot de conclusie dat een verlenging van de ziektevrije overleving voldoende voordeel opleverde voor patiënten bij wie een relaps uiteindelijk fataal is.

De Nederlandse zienswijze op de criteria voor toelating van geneesmiddelen is onlangs in dit tijdschrift uiteengezet.4 Koopmans et al. spreken onder meer de intentie uit tot grotere transparantie in de besluiten van het CBG. Wij onderschrijven derhalve het pleidooi van de auteurs, dat ‘registratie van geneesmiddelen meer in overleg met de beroepsgroep zou dienen te geschieden’. In de praktijk worden experts ook regelmatig geraadpleegd door de beoordelaars van het CBG. Dit is ook bij de onderhavige beoordeling geschied. En uiteraard, geïllustreerd aan het voorbeeld van interferon, wordt de opvatting van sommige deskundigen niet altijd gedeeld door de vertegenwoordigers van andere Europese landen. Uiteindelijk neemt de CPMP na een wetenschappelijke discussie een meerderheidsbesluit. Uit het voorgaande moge duidelijk zijn dat het CBG in de eerdergenoemde casus kritische kanttekeningen naar voren heeft gebracht. Het CBG heeft erop aangedrongen dat dit oordeel van de CPMP alsnog op de website van de EMEA (European Medicines Evaluation Agency) zal worden gepubliceerd.