Als coördinator van het Europese gerandomiseerde onderzoek naar de waarde van vroege opsporing van prostaatkanker (ERSPC) wil ik graag reageren op de brief aan de redactie van collega Scholten (), het overzichtsartikel van Meinhardt et al. (1995;1271-5), en op de mede naar aanleiding daarvan geschreven korte aankondiging met als titel ‘Het prostaatcarcinoom-dilemma’ ().
Wij waarderen de moeite die Scholten heeft genomen om de problematiek van vroege opsporing van prostaatkanker ter sprake te brengen en de discussie aan te gaan over het lopende Europese onderzoek. De onderzoekers zijn het van harte eens met zijn uitgangspunt: de algemene toepassing van de beschikbare opsporingstests leidt tot een belangrijke toename van het aantal vroeg gevonden en te behandelen tumoren. De onderzoekers zijn het echter niet eens met de conclusie dat het probleem om ethische redenen niet gerandomiseerd onderzocht mag worden omdat ‘het middel erger is dan de kwaal’. De onderzoeksgroep geeft er de voorkeur aan op een positieve wijze de argumenten weer te geven die hebben geleid tot het nu lopende en wereldwijd gesteunde onderzoek,12 maar eerst wil ik enkele onjuistheden corrigeren.
– De planning is dat in de regio Rotterdam 32.000-40.000 mannen meedoen aan het onderzoek. Het onderzoek concentreert zich niet op T1- en T2-tumoren, maar mikt op alle klinisch identificeerbare prostaatcarcinomen. De frequentie van deze tumoren is aanzienlijk lager dan de 30% histologische afwijkingen die bij obductie gevonden kan worden.
– De geciteerde getallen van Chodak et al. geven een te laag risico aan omdat de agressiefste tumoren (maligniteitsgraad 3) maar een zeer klein aandeel (4%) uitmaken en omdat de gemiddelde leeftijd met 69 jaar erg hoog is.
– De prevalentie van prostaatcarcinoom in screeningsonderzoeken (geciteerd als 2,5%) kan niet worden vergeleken met de jaarlijkse incidentie, maar hoogstens met de cumulatieve kans deze ziekte te krijgen. Het ‘life time risk’ op prostaatkanker bedraagt in Nederland ongeveer 4%.
– De laparoscopische klierdissectie wordt binnen het onderzoek op juiste indicatie toegepast. Mannen met kliermetastasen worden niet operatief of radiotherapeutisch behandeld. Overigens worden stadiëring en therapie verricht door de urologen in de regio naar wie de patiënt door zijn huisarts wordt verwezen.
– De maligniteitsgraad is een belangrijk criterium bij de behandelingskeuze. Bij mannen met minimale bevindingen (bijvoorbeeld 1 mm kanker graad I in 6 biopten) kan tot ‘watchful waiting’ (uitgestelde behandeling) worden besloten. Andere factoren (leeftijd, algemene gezondheidstoestand, cardiovasculaire voorgeschiedenis, voorkeur voor de patiënt, et cetera) wegen zoals altijd mee bij de beslissingen.
– De behandeling is níet altijd de radicale prostatectomie. Het behandelingsbeleid in beide groepen is conform de algemene richtlijnen voor behandeling van patiënten met prostaatkanker zoals die voor de regio door het Integraal Kankercentrum Rotterdam zijn opgesteld. Binnen het Rotterdamse onderzoek werd toe nu toe ongeveer de helft van de gevonden tumoren operatief, 30% met radiotherapie en bijna 20% conservatief of met watchful waiting behandeld.
– Het Europese onderzoek is niet door ‘sommige urologen’ opgezet, maar heeft een zeer breed draagvlak van urologen, epidemiologen, experts op het terrein van kosteneffectiviteit en levenskwaliteit. Het protocol is beoordeeld en goedgekeurd door medisch-ethische commissies in meerdere Europese landen, door de Wetenschappelijke Raad van het Koningin Wilhelmina Fonds, het Praeventie Fonds, een aantal externe beoordelaars, de Regionale Inspectie Volksgezondheid, de Ziekenfondsraad en het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.
De argumenten vóór de uitvoering van gerandomiseerde screeningsonderzoeken naar prostaatkanker zijn:
– Prostaatkanker is de op één na frequentste dodelijke maligniteit bij mannen. Jaarlijks overlijden circa 2100 mannen in Nederland aan uitgezaaide prostaatkanker.
– De routine-diagnostiek tot nu toe (klinisch onderzoek bij klachten, of op verzoek) leidt tot de diagnose van ongeveer 50% lokaal beperkte, en 50% lokaal uitgebreide of uitgezaaide tumoren in de regio Rotterdam. De laatste groep is ongeneesbaar. Bij vroege opsporing worden in meer dan 70% beperkte tumoren aangetroffen.
– Om complexe redenen is er tot nu toe nergens in de wereld een relevant vergelijkend onderzoek naar agressieve behandeling en uitgestelde behandeling gedaan. De kans dat dit alsnog zal gebeuren, is klein.
– De enige rationele benadering met een redelijke kans de sterfte omlaag te brengen is vroegtijdige behandeling, waarvan de waarde niet in gerandomiseerd onderzoek is aangetoond. Vooruitzichten op preventie of genezing van uitgezaaide tumoren zijn er niet.
– De toepassing van de test op prostaatspecifiek antigeen (PSA) in de algemene bevolking neemt drastisch toe. Bevolkingsonderzoek wordt langs verschillende wegen ‘via de achterdeur’ geïntroduceerd. In de V.S., waar bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker door officiële organen wordt aanbevolen, is de verhouding incidentie/sterfte opgelopen tot 6/1. In Nederland is dat nog 2/1. Dezelfde ontwikkeling als in de V.S. zou in Europa een bestudering van het probleem onmogelijk maken en ten onrechte leiden tot algemene toepassing van de tests bij onze bevolking. De stoomwals van de klinische routine is niet tegen te houden.
– Ook bij borstkanker zijn de te verwachten verschillen in kankersterfte met en zonder bevolkingsonderzoek beperkt (ongeveer 17% van de totale borstkankersterfte, waardoor echter in Nederland circa 800 levens per jaar worden gered). Een soortgelijke bevinding bij mannen behoort tot de mogelijkheden.
Er zijn nog vele andere redenen voor het voortzetten van het Europese onderzoek. Er bestaat geen andere mogelijkheid het probleem op te lossen. Teneinde in de toekomst overbehandeling op veel bredere schaal te voorkomen, dient deze op beperkte schaal binnen het onderzoek te worden geaccepteerd. Helaas is het, zoals Scholten terecht constateert, op dit moment niet mogelijk vóór de behandeling te bepalen welke patiënt deze misschien niet nodig zou hebben. Er staat echter een effectieve behandeling ter beschikking die hopelijk na afloop van het onderzoek op een rationeler wijze kan worden toegepast. De komende generatie van onderzoekers dient na te gaan of de onvermijdelijk ongunstige neveneffecten van screening opwegen tegen belangrijke gunstige gezondheidseffecten voor een grote groep mannen. De trial wordt zeer zorgvuldig bewaakt.
F.H. Schröder
Literatuur
Reynolds T. Europeans collaborate on screening trials for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:868.
Reynolds T. Pan-European trial participants. J Natl Cancer Inst 1995;87:869-71.
A fair trial? Het Europese gerandomiseerde prostaatkankeronderzoek
Rotterdam, juli 1995,
Als coördinator van het Europese gerandomiseerde onderzoek naar de waarde van vroege opsporing van prostaatkanker (ERSPC) wil ik graag reageren op de brief aan de redactie van collega Scholten (), het overzichtsartikel van Meinhardt et al. (1995;1271-5), en op de mede naar aanleiding daarvan geschreven korte aankondiging met als titel ‘Het prostaatcarcinoom-dilemma’ ().
Wij waarderen de moeite die Scholten heeft genomen om de problematiek van vroege opsporing van prostaatkanker ter sprake te brengen en de discussie aan te gaan over het lopende Europese onderzoek. De onderzoekers zijn het van harte eens met zijn uitgangspunt: de algemene toepassing van de beschikbare opsporingstests leidt tot een belangrijke toename van het aantal vroeg gevonden en te behandelen tumoren. De onderzoekers zijn het echter niet eens met de conclusie dat het probleem om ethische redenen niet gerandomiseerd onderzocht mag worden omdat ‘het middel erger is dan de kwaal’. De onderzoeksgroep geeft er de voorkeur aan op een positieve wijze de argumenten weer te geven die hebben geleid tot het nu lopende en wereldwijd gesteunde onderzoek,12 maar eerst wil ik enkele onjuistheden corrigeren.
– De planning is dat in de regio Rotterdam 32.000-40.000 mannen meedoen aan het onderzoek. Het onderzoek concentreert zich niet op T1- en T2-tumoren, maar mikt op alle klinisch identificeerbare prostaatcarcinomen. De frequentie van deze tumoren is aanzienlijk lager dan de 30% histologische afwijkingen die bij obductie gevonden kan worden.
– De geciteerde getallen van Chodak et al. geven een te laag risico aan omdat de agressiefste tumoren (maligniteitsgraad 3) maar een zeer klein aandeel (4%) uitmaken en omdat de gemiddelde leeftijd met 69 jaar erg hoog is.
– De prevalentie van prostaatcarcinoom in screeningsonderzoeken (geciteerd als 2,5%) kan niet worden vergeleken met de jaarlijkse incidentie, maar hoogstens met de cumulatieve kans deze ziekte te krijgen. Het ‘life time risk’ op prostaatkanker bedraagt in Nederland ongeveer 4%.
– De laparoscopische klierdissectie wordt binnen het onderzoek op juiste indicatie toegepast. Mannen met kliermetastasen worden niet operatief of radiotherapeutisch behandeld. Overigens worden stadiëring en therapie verricht door de urologen in de regio naar wie de patiënt door zijn huisarts wordt verwezen.
– De maligniteitsgraad is een belangrijk criterium bij de behandelingskeuze. Bij mannen met minimale bevindingen (bijvoorbeeld 1 mm kanker graad I in 6 biopten) kan tot ‘watchful waiting’ (uitgestelde behandeling) worden besloten. Andere factoren (leeftijd, algemene gezondheidstoestand, cardiovasculaire voorgeschiedenis, voorkeur voor de patiënt, et cetera) wegen zoals altijd mee bij de beslissingen.
– De behandeling is níet altijd de radicale prostatectomie. Het behandelingsbeleid in beide groepen is conform de algemene richtlijnen voor behandeling van patiënten met prostaatkanker zoals die voor de regio door het Integraal Kankercentrum Rotterdam zijn opgesteld. Binnen het Rotterdamse onderzoek werd toe nu toe ongeveer de helft van de gevonden tumoren operatief, 30% met radiotherapie en bijna 20% conservatief of met watchful waiting behandeld.
– Het Europese onderzoek is niet door ‘sommige urologen’ opgezet, maar heeft een zeer breed draagvlak van urologen, epidemiologen, experts op het terrein van kosteneffectiviteit en levenskwaliteit. Het protocol is beoordeeld en goedgekeurd door medisch-ethische commissies in meerdere Europese landen, door de Wetenschappelijke Raad van het Koningin Wilhelmina Fonds, het Praeventie Fonds, een aantal externe beoordelaars, de Regionale Inspectie Volksgezondheid, de Ziekenfondsraad en het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.
De argumenten vóór de uitvoering van gerandomiseerde screeningsonderzoeken naar prostaatkanker zijn:
– Prostaatkanker is de op één na frequentste dodelijke maligniteit bij mannen. Jaarlijks overlijden circa 2100 mannen in Nederland aan uitgezaaide prostaatkanker.
– De routine-diagnostiek tot nu toe (klinisch onderzoek bij klachten, of op verzoek) leidt tot de diagnose van ongeveer 50% lokaal beperkte, en 50% lokaal uitgebreide of uitgezaaide tumoren in de regio Rotterdam. De laatste groep is ongeneesbaar. Bij vroege opsporing worden in meer dan 70% beperkte tumoren aangetroffen.
– Om complexe redenen is er tot nu toe nergens in de wereld een relevant vergelijkend onderzoek naar agressieve behandeling en uitgestelde behandeling gedaan. De kans dat dit alsnog zal gebeuren, is klein.
– De enige rationele benadering met een redelijke kans de sterfte omlaag te brengen is vroegtijdige behandeling, waarvan de waarde niet in gerandomiseerd onderzoek is aangetoond. Vooruitzichten op preventie of genezing van uitgezaaide tumoren zijn er niet.
– De toepassing van de test op prostaatspecifiek antigeen (PSA) in de algemene bevolking neemt drastisch toe. Bevolkingsonderzoek wordt langs verschillende wegen ‘via de achterdeur’ geïntroduceerd. In de V.S., waar bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker door officiële organen wordt aanbevolen, is de verhouding incidentie/sterfte opgelopen tot 6/1. In Nederland is dat nog 2/1. Dezelfde ontwikkeling als in de V.S. zou in Europa een bestudering van het probleem onmogelijk maken en ten onrechte leiden tot algemene toepassing van de tests bij onze bevolking. De stoomwals van de klinische routine is niet tegen te houden.
– Ook bij borstkanker zijn de te verwachten verschillen in kankersterfte met en zonder bevolkingsonderzoek beperkt (ongeveer 17% van de totale borstkankersterfte, waardoor echter in Nederland circa 800 levens per jaar worden gered). Een soortgelijke bevinding bij mannen behoort tot de mogelijkheden.
Er zijn nog vele andere redenen voor het voortzetten van het Europese onderzoek. Er bestaat geen andere mogelijkheid het probleem op te lossen. Teneinde in de toekomst overbehandeling op veel bredere schaal te voorkomen, dient deze op beperkte schaal binnen het onderzoek te worden geaccepteerd. Helaas is het, zoals Scholten terecht constateert, op dit moment niet mogelijk vóór de behandeling te bepalen welke patiënt deze misschien niet nodig zou hebben. Er staat echter een effectieve behandeling ter beschikking die hopelijk na afloop van het onderzoek op een rationeler wijze kan worden toegepast. De komende generatie van onderzoekers dient na te gaan of de onvermijdelijk ongunstige neveneffecten van screening opwegen tegen belangrijke gunstige gezondheidseffecten voor een grote groep mannen. De trial wordt zeer zorgvuldig bewaakt.
Reynolds T. Europeans collaborate on screening trials for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:868.
Reynolds T. Pan-European trial participants. J Natl Cancer Inst 1995;87:869-71.