Invloed van het staken van het periodieke röntgenologische bevolkingsonderzoek op longtuberculose op morbiditeit en sterfte van in het ziekenhuis wegens bronchuscarcinoom opgenomen patiënten

Het artikel van Kraan et al. brengt de controverse over al of niet screenen op longcarcinoom opnieuw voor het voetlicht (1986;1281-4). Hun conclusie dat de gegevens een pleidooi vormen voor het opzetten van prospectief bevolkingsonderzoek op longkanker lijkt echter enigszins voorbarig.

Allereerst dient te worden opgemerkt dat de resultaten uit Amerika niet betrekking hebben op screenen, maar alleen op de gevallen ontdekt bij de eerste ronde.12 In een recent artikel, geschreven na afloop van het project, schrijft Fontana: ‘there has been no significant difference in total mortality or lung cancer mortality between the 4-monthly group and the control group’.3 Dit geldt niet alleen voor de Mayo Clinics, ook voor twee andere screeningsprojecten. Het is – en daarover is iedereen het eens – uiteindelijk een verschil in sterfte dat de doelmatigheid van een screeningsprogramma bepaalt. Het is bekend dat dit ‘NCI-Cooperative Early Lung Cancer Detection Program’ een miljoenen dollars verslindend project is. Het lijkt niet echt zinvol om een grootschalig onderzoek op te zetten in Nederland, als (vooralsnog in ieder geval) blijkt dat andere goede studies daar geen aanleiding toe geven of, met andere woorden ‘now is not the time to recommend large-scale radiologic or cytologic programs of screening for lung cancer’.3

Waarom lijken de Groningse resultaten dan zo gunstig? Eén mogelijke verklaring is dat helaas in de werkelijke wereld er ook patiënten zijn die een kleincellig longcarcinoom hebben. Het weglaten van dit soort patiënten uit de analyse introduceert vanzelfsprekend een positieve ‘bias’. Anderszins is het zo dat figuur 2 in zoverre misleidend is, dat daarin 23 patiënten bij wie de diagnose een ‘toevalstreffer’ was, worden vergeleken met 77 patiënten bij wie de diagnose op grond van klachten was gesteld. Uit tabel 1 echter blijkt dat 7 van die 23 patiënten uit de ‘post-screening’-groep afkomstig zijn. Wederom wordt een positieve bias geïntroduceerd, hetgeen ook blijkt uit het niet-significante verschil in overleving tussen groep I en groep II. Al met al tonen de resultaten in het geheel niet aan dat van screening op longkanker een gunstig effect is te verwachten. Het lijkt dan ook aangewezen om de definitieve resultaten van het NCI-project af te wachten, alvorens in Nederland stappen te ondernemen.

Kraan et al., concluderen dat het wegvallen van het bevolkingsonderzoek op tuberculose leidde tot een verandering in morbiditeit en sterfte in de patiëntengroep zoals de longarts die uiteindelijk ziet (1986;1281-4). Er waren meer patiënten met een vergevorderd stadium van het bronchuscarcinoom en minder operabele patiënten, wat leidde tot een slechtere prognose. Kraan et al. veronderstellen dat een verbetering van de 5-jaarsoverlevingskans leidt tot een groter aantal genezen patiënten. Het is echter maar zeer de vraag of deze veronderstelling juist is. Uit het ‘Early Lung Cancer Detection Program’ uit de Verenigde Staten, een groots opgezet prospectief onderzoek waaraan ook door Kraan et al. gerefereerd wordt, blijkt dat de 5-jaarsoverleving van de gescreende groep aanzienlijk beter is.1-3 De besprekers van deze studie zijn echter heel voorzichtig met betrekking tot de interpretatie van een aanzienlijk betere 5-jaarsoverleving: ‘However great caution must be exercised before the comparison is interpreted as indicating that screening has an impact on mortality from lung cancer’.4

Onlangs werden de sterftecijfers gepresenteerd van het Mayo Lung Project – een van de drie klinische studies uit het Early Lung Cancer Detection Program –, na een onderzoekperiode van 12 jaar.5 Hoewel de 5-jaarsoverleving van patiënten met bronchuscarcinoom in de gescreende groep aanzienlijk beter was dan in de controlegroep, resp. 30 en 15, bleek de sterfte in beide groepen nagenoeg gelijk te zijn: 3,21000jaar in de gescreende groep tegen 31000jaar in de controlegroep.

Habbema et al. noemden al twee belangrijke redenen waarom uit overlevingscijfers geen directe conclusies over sterftereductie getrokken mogen worden:6

1. Patiënten worden opgespoord op een vroeger tijdstip in het natuurlijk beloop van de ziekte. Dit tijdsverschil geeft een gunstige vertekening van de 5-jaarsoverleving.

2. Bij screening ontdekt men vooral de langzaam groeiende tumoren. De snel groeiende tumoren zullen vooral ‘tussen de screeningen door’ manifest worden, waardoor juist de tumoren met de slechtere prognose bij het bevolkingsonderzoek gemist worden.

In de samenvatting en conclusies van het Early Lung Cancer Detection Program wordt ook nog een derde reden genoemd: bij screening worden mensen met een bronchuscarcinoom ontdekt en geopereerd die in een niet-gescreende onderzoeksgroep niet geopereerd kunnen worden, omdat ze daarvoor al aan een andere aandoening zijn overleden.4

Om de waarde van een systematisch periodiek onderzoek op bronchuscarcinoom te kunnen toetsen, mogen er naar onze mening dan ook alleen conclusies getrokken worden uit sterftecijfers, aangezien tot dusverre niet aangetoond kon worden dat een betere 5-jaarsoverleving ook leidt tot een lagere sterfte.

Kraan et al. hebben de relatie nagegaan tussen bevolkingsonderzoek en overleving bij longkanker (1986;1281-4). Zij vonden een hoger resectiepercentage en betere overlevingscijfers ten tijde van het bevolkingsonderzoek. Vergelijkbare cijfers zijn al vaak gepubliceerd, o.a. in dit tijdschrift door Franken et al.1 Daarop volgde toen een uitvoerige discussie, waaraan o.a. ondergetekenden deelnamen.2 Daarbij werd gewezen op de moeilijkheden bij de interpretatie van dit type en op deze manier gepresenteerde cijfers betreffende de overleving van door screening gevonden patiënten. Dit wordt veroorzaakt door een groot aantal vertekeningen, met name ‘lead-time bias’, ‘length-biased sampling’, ‘overdiagnosis bias’, en ‘patient self-selection bias’, die een geflatteerd beeld ten gunste van bevolkingsonderzoek veroorzaken.2 Op basis van overlevingscijfers alleen kunnen dus geen conclusies worden getrokken over een eventuele gunstige invloed van bevolkingsonderzoek op de sterfte aan longkanker.

Het belangrijkste onderzoek waaruit dit soort conclusies wel is te trekken is dat van de Mayo Clinics. De resultaten zijn – tot op heden – helaas niet gunstig.3 In het bijzonder is de sterfte aan longkanker gelijk in onderzoek- en controlegroep. De overlevingscurven van het onderzoek van Mayo Clinics zijn echter wel in overeenstemming met de door Kraan et al. gerapporteerde cijfers. Dus, doorredenerend, zullen de cijfers van Kraan et al. ook op langere termijn in overeenstemming zijn met het resultaat van de Mayo Clinics study: geen gunstig effect van bevolkingsonderzoek op de sterfte. Hierbij moet worden bedacht dat er wel sprake is van een belangrijk ongunstig effect, nl. dat méér mensen langer als longkankerpatiënt door het leven gaan.

De resultaten van Kraan et al. geven als zodanig dus geen aanleiding om in Nederland een onderzoek naar vroege opsporing van longkanker te starten. Toch zijn er ons inziens wel redenen te geven waarom een studie overwogen zou kunnen worden. De voornaamste is dat longkanker een belangrijke doodsoorzaak is en het de vraag is of het verstandig is om tot in lengte van dagen te blijven varen op de resultaten van één gerandomiseerd onderzoek van relatief kleine omvang, dat voornamelijk aan het eind van de jaren 70 in de V.S. is uitgevoerd. Immers, een reductie van 5 à 10 in longkankersterfte zou wellicht al een aanvaardbaar resultaat voor bevolkingsonderzoek zijn, en een dergelijk effect is op grond van de Mayo Clinics study niet per se uit te sluiten. Een nieuw onderzoek zal echter kostbaar zijn, en is alleen te verantwoorden bij een zeer goede opzet (het zou zeker gerandomiseerd moeten zijn), uitvoering en analyse. Internationale samenwerking zou daarbij serieus overwogen moeten worden. Maar, het zij nogmaals vastgesteld, de evidentie wijst tot dusverre helaas in de verkeerde richting, dus de kansen op een gunstig resultaat van een nieuwe trial moeten niet al te hoog aangeslagen worden. Doen, of niet?

Wij danken de collegae voor hun commentaar. Ons artikel vestigt de aandacht op een verandering van morbiditeitspatroon van de in het ziekenhuis opgenomen patiënten die lijden aan bronchuscarcinoom. Sinds het staken van het röntgenologisch bevolkingsonderzoek op tuberculose is dit morbiditeitspatroon ingrijpend veranderd. Onze ervaring komt overeen met die van andere clinici-longartsen.

Wij hadden niet de bedoeling de discussie rondom het bevolkingsonderzoek opnieuw te openen. De discussie eindigde destijds in een patstelling waarbij beide partijen onvoldoende harde gegevens naar voren konden brengen om de opponent te overtuigen. Deze situatie is nog zo. Om slechts één voorbeeld te noemen: natuurlijk zijn wij op de hoogte met factoren als ‘lead-time’ en ‘length-time’, maar niemand kan zeggen hoe groot de invloed van deze factoren is in geval van het bronchuscarcinoom. Het Amerikaanse onderzoek zal ons helaas ook niet de definitieve oplossing brengen, daarvoor zijn er te duidelijke methodologische tekortkomingen in de opzet. Omdat wij bij ongewijzigd beleid in Nederland nog vele jaren zullen worden geconfronteerd met een longkankerepidemie met zeer hoge sterfte, pleiten wij in ons artikel ‘voor het opzetten van een ... prospectief onderzoek, bijv. in proefregio's, zoals eerder door de Gezondheidsraad werd voorgesteld’. Het wetenschappelijk potentieel in Nederland is hiervoor ruimschoots aanwezig; verder zijn er nog andere omstandigheden (o.a. een goed functionerend bevolkingsregister) die een dergelijk prospectief onderzoek in Nederland haalbaar maken.