Cimetidine of ranitidine?

Naar aanleiding van dit artikel van Lamers (1986;716-9) zou ik graag een opmerking willen maken. Ofschoon de auteur een groot aantal bijwerkingen noemt, meent hij toch dat cimetidine en ranitidine veilige geneesmiddelen zijn. De bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel echter zijn soms toch wel verontrustend te noemen. Bovendien zijn er sedert 1980 enige publikaties verschenen over polyneuropathieën die zeer waarschijnlijk verband houden met het gebruik van cimetidine, zodat deze bijwerking wellicht ook het vermelden waard is.1

In het artikel van Lamers (1986;716-9) wordt cimetidine een veilig geneesmiddel genoemd. Het lijkt verstandig hierbij een uitzondering te maken voor de periode van zwangerschap en lactatie. Cimetidine passeert de placentabarrière gemakkelijk en wordt in de moedermelk gestapeld in concentraties die vele malen hoger zijn dan die in het serum. Zoals reeds aangestipt in het artikel, is cimetidine ook een anti-androgene stof. Blootstelling van zwangere ratten aan deze stof resulteerde bij mannelijke nakomelingen in hypoandrogenisatie in hun volwassenheid zoals o.a. bleek uit een gewichtsafname van testis, prostaat en vesicula seminalis en een daling van testosteronspiegels.1 Bovendien was het seksueel gedrag van deze nakomelingen in volwassenheid gestoord, zoals bleek uit de verlengde latentieperiode en het aantal beklimmingen. Anand en Van Thiel waarschuwen dan ook voor gebruik van cimetidine door het kind, een waarschuwing die aansluit bij mijn opmerking dat vele stoffen de geslachtelijke differentiatie van de hersenen wellicht beïnvloeden.2 Cimetidine werd in mijn artikel niet met name genoemd, maar is één van de vele stoffen die in de bij dit artikel genoemde literatuur terug te vinden zijn. De populariteit van dit middel maakt de bovenstaande waarschuwing voor mogelijke permanente effecten op de ontwikkeling van het kind wellicht niet overbodig.

Collega Lamers vermeldt in zijn vergelijkende artikel over de beide H2-receptorenantagonisten (1986;716-9) mijns inziens ten onrechte dat deze middelen de doorbloeding van de lever verminderen. Hij baseerde zich waarschijnlijk op de studies van Feely et al.12 De door deze auteurs gevolgde onderzoeksmethode was niet correct, hetgeen o.a. uitvoerig werd beschreven door de collegae Drapers et al. in dit tijdschrift.3 Zij refereerden tevens aan literatuur waarin werd aangetoond dat cimetidine en ranitidine de doorbloeding van de lever niet beïnvloeden. Voor uitvoerige argumentatie zij naar dit artikel verwezen. De kern van de zaak is dat Feely et al. hun conclusies baseerden op een vermindering van de indocyaninegroen(ICG)-klaring door de lever na toediening van cimetidine en ranitidine, doch niet de extractie van continu toegediende ICG bepaalden door levervenecatheterisatie. Een vermindering van de ICG-klaring kan het gevolg zijn zowel van een verminderde leverbloedflow als van een vermindering van de ICG-extractie door de lever, bijv. door cimetidine. Inmiddels zijn de resultaten van nog enige studies gepubliceerd die aantonen dat noch cimetidine,456 noch ranitidine de leverdoorbloeding verminderen.67

Mijn opvatting dat cimetidine en ranitidine veilige geneesmiddelen zijn berust op gegevens van uitgebreide onderzoekingen naar de veiligheid bij mens en dier, op een zeer groot aantal gecontroleerde onderzoekingen bij diverse typen patiënten en op een jarenlange klinische ervaring bij meerdere miljoenen patiënten. Desondanks dient men, zoals collega Ansink terecht opmerkt, steeds op zijn hoede te zijn voor het optreden van minder bekende bijwerkingen. Een mogelijk door cimetidine geïnduceerde polyneuropathie is zeer zeldzaam. Pouget et al. geven een kritisch overzicht over een mogelijke relatie tussen gebruik van cimetidine en polyneuropathie op grond van 5 ziektegeschiedenissen uit de literatuur, waaraan zij zelf een waarneming bij één patiënt toevoegen.1 Zoals aangegeven in dit artikel is het verband tussen gebruik van cimetidine en polyneuropathie in de diverse ziektegeschiedenissen niet eenduidig, gezien de variëteit van het klinische beeld, de tijdsrelatie tussen het gebruik van cimetidine en de polyneuropathie en het gelijktijdig gebruik van andere medicamenten.

De opmerking van collega Swaab is belangwekkend en onderstreept het belang van terughoudendheid bij het gebruik van dit type geneesmiddelen tijdens zwangerschap en lactatie.

In dierexperimenteel onderzoek leidt toediening van histamine tot een toename van de doorbloeding van het splanchnicusvaatbed. Deze werking van histamine komt tot stand via histamine-H1- en -H2-receptoren.2 Het is derhalve niet onwaarschijnlijk dat histamine-H2-receptorantagonisten de doorbloeding van de lever beïnvloeden. Betrouwbare meting van de leverdoorbloeding bij de mens is echter zeer moeilijk. Meting van de leverdoorbloeding vindt meestal indirect plaats, bijvoorbeeld met behulp van berekening van de indocyaninegroenklaring. Met behulp van dergelijke methoden zijn, ook afgezien van de bepaling van de extractie van continu toegediend indocyaninegroen door middel van levervenecatheterisatie, contrasterende resultaten verkregen ten aanzien van het effect van histamine-H2-receptorantagonisten op de leverdoorbloeding.3 Daarnaast zijn de effecten van histamine-H2-receptorantagonisten op de leverdoorbloeding bestudeerd bij patiënten met chronische leveraandoeningen. Mede gezien de resultaten van onderzoekingen naar het effect van andere geneesmiddelen, zoals somatostatine, op de leverdoorbloeding, is het echter twijfelachtig of de gegevens verkregen bij patiënten met een leverziekte naar personen zonder een leveraandoening kunnen worden geëxtrapoleerd. Ook onderzoekingen verricht onder narcose zijn van betrekkelijk geringe betekenis. Hoewel de waarde van onderzoekingen naar het effect van histamine-H2-receptorantagonisten op de leverdoorbloeding bij de mens beperkt is en de mogelijkheid van verschil in individuele gevoeligheid van belang kan zijn,3 is collega Van Buurens commentaar terecht dat de tot op heden bij de mens verrichte onderzoekingen niet wijzen op een belangrijke vermindering van de leverdoorbloeding onder invloed van histamine-H2-receptorantagonisten.