Met veel aandacht hebben wij het artikel van Behrendt (1986;865-8) gelezen. Het is ons in het bijzonder opgevallen dat de problematiek eenzijdig is benaderd vanuit de invalshoek van de chemotherapeut. Het doel van dit onderzoek, zoals uiteengezet in de inleiding, is het afwegen van de morbiditeit door de chemo-en radiotherapie ten opzichte van de genezingskansen van elk van deze of beide samen. Het is zeer verwonderlijk dat bij de resultaten geen melding wordt gemaakt van de bijwerkingen en dat in de beschouwing de literatuurgegevens over de toxiciteit van de chloormethine (Mitoxine), vincristine (Oncovin), Procarbazine, Prednison (MOPP)-behandeling onvoldoende worden aangehaald.
Als belangrijkste nadeel van radiotherapie bij kinderen wordt de groeiremming genoemd. Die hangt sterk af van de dosis, de grootte van de bestralingsvelden en de leeftijd (nog aanwezige groeipotentie) van het kind. Bij de gebruikte ‘involved field’-methode is het bestralingsveld beperkt tot de aangetaste klierstations en treedt meestal geen wezenlijke groeiremming op. Hypothyreoïdie kan het gevolg zijn van bestraling van de hals, doch geeft slechts bij 10-20 aanleiding tot klinische symptomen.1 De belangrijkste late effecten van MOPP-chemotherapie zijn de ontwikkeling van secundaire acute niet-lymfatische leukemie (1-3 na 10 jaar)2 en irreversibele infertiliteit bij ca. 90 van alle jongens.
Het is nu bewezen dat het combineren van MOPP-behandeling en radiotherapie bij de ziekte van Hodgkin in stadium I en II het risico op het ontstaan van een secundaire acute leukemie of een non-Hodgkinlymfoom sterk vergroot.3 Gonadale schade door MOPP-behandeling uit zich bij jongens in een kans van meer dan 90 op blijvende steriliteit, terwijl ook bij meisjes blijvende amenorroe kan ontstaan.4 In het algemeen kunnen de gonaden bij patiënten met de ziekte van Hodgkin in stadium I en II buiten de bestralingsvelden worden gehouden, zodat geen genetische schade door radiotherapie optreedt. Op het ogenblik zijn geen definitieve conclusies over optimale behandeling bij kinderen mogelijk. Zowel primiaire volledige radiotherapie als MOPP-behandeling met ‘involved field’-bestraling heeft belangrijke bijwerkingen van verschillende aard. Bij de keuze kunnen o.a. de leeftijd en de lokalisatie van de tumor van belang zijn.
De door Behrendt gemaakte vergelijking tussen MOPP-behandeling en MOPP-behandeling met ‘involved field’-bestraling betreft twee prognostisch verschillende groepen en laat dus geen conclusie over de effectiviteit hiervan toe.
De discussie over de nadelen van radiotherapie bij kinderen is niet van recente datum. Bovenstaande reactie geeft een goed voorbeeld van de verwarring die ontstaat wanneer men kinderen beschouwt als kleine volwassenen. De auteurs menen dat de schade door radiotherapie bij kinderen best meevalt en dat de gevaren van chemotherapie veel groter zijn dan werd vermeld.
Het beschreven onderzoek bij kinderen met de ziekte van Hodgkin is begonnen in 1975. In die tijd waren ‘extended fields’ gebruikelijk in doses van 40 Gy, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Over de hierdoor aangerichte schade bij kinderen moet niet te licht worden gedacht. Het veelvuldig waarnemen van een ‘kippenek’ bij adolescente jongens, van mammahypoplasie bij de meisjes in de puberteit en van de hypothyreoïdie bij beiden deed ons destijds besluiten een alternatief voor radiotherapie te zoeken. Deze kinderen werden vooral gecontroleerd door de kinderartsen. Het ware te wensen dat ook elders de radiotherapeuten meer betrokken zouden kunnen worden bij de controles van deze kinderen.
De schrijvers stellen dat door mantelveldbestraling hypothyreoïdie in ‘slechts 10-20’ van de gevallen optrad. Helaas ligt het werkelijke percentage aanzienlijk hoger. Terwijl bij 10-20 van de kinderen die op de hals bestraald werden (40 Gy) een hypothyreoïdie manifest werd, kreeg een veel grotere groep een gecompenseerde hypothyreoïdie met normale T4- en verhoogde TSH-waarden. Ook deze kinderen krijgen substitutie van schildklierhormoon.
De schrijvers menen dat irreversibele infertiliteit optreedt na MOPP-chemotherapie bij ca. 90 van alle jongens. Dit is misschien waar, maar misschien ook niet. Dergelijke cijfers hebben betrekking op volwassen mannen, die inderdaad na MOPP-behandeling een zeer grote kans hebben op infertiliteit.1 Onzekerheid bestaat over de gevoeligheid voor alkylerende cytostatica van de testis voor de puberteit. Lange tijd werd gedacht dat de onrijpe spermatozoa van jongens voor de puberteit minder gevoelig waren dan de volwassen geslachtscellen. Deze veronderstelling maakte het destijds ook gemakkelijker om de MOPP-combinatie aan jonge kinderen toe te dienen. De laatste tijd zijn echter de resultaten van enkele onderzoekingen bekend geworden, waarbij verhoogde spiegels van de gonadotrope hormonen werden gevonden bij jongens in de puberteit die daarvoor de MOPP-combinatie kregen.2-4 Het zal echter nog geruime tijd duren voordat duidelijk is in welke mate de MOPP-combinatie, toegediend voor het begin van de puberteit, aanleiding geeft tot latere infertiliteit bij de man. Het in dit verband vermelde percentage van ca. 90 is niet van toepassing op de bedoelde situatie. Ten aanzien van de meisjes die voor de menarche met MOPP zijn behandeld, bestaat evenmin duidelijkheid over de latere fertiliteit.2
De kans op secundaire tumoren is groter wanneer radiotherapie wordt toegevoegd aan de MOPP-therapie dan bij MOPP-behandeling alleen of radiotherapie alleen.5 Mede om deze reden zouden wij kinderen met de ziekte van Hodgkin dan ook uitsluitend met chemotherapie willen behandelen. De resultaten van ons onderzoek doen in elk geval vermoeden dat de genezingskansen bij kinderen die uitsluitend chemotherapie kregen gelijkwaardig zijn aan de resultaten elders, waarbij uitsluitend radiotherapie werd toegepast.6 Voor veel kinderartsen heeft chemotherapie bij deze patiënten de voorkeur boven radiotherapie, waarbij echter, gezien de huidige inzichten, de MOPP-combinatie vervangen moet worden door een gelijkwaardige combinatie van cytostatica welke geen alkylerende middelen dient te bevatten.
B.N.F.M. van Bunningen
L. Dewit
H. Bartelink
H. Behrendt
Literatuur
Kaplan H. Hodgkin's disease. Cambridge, Mass: HarvardUniversity Press.
Kyle A. Second malignancies associated withchemotherapeutic agents. Semin Oncol 1982; 9: 131-42.
Amar M. Estimation du risque de second cancer aprèstraitement pour maladie d'Hodgkin. Parijs: Université deParis-Sud, 1985. Proefschrift.
Chapman R. Effect of cytostatic therapy on sexuality andgonadal function. Semin Oncol 1982; 9: 84-94.
Chapman RM. Effect of cytotoxic therapy on sexuality andgonadal function. Semin Oncol 1982; 9: 84-94.
Shalet SM. Effects of cancer chemotherapy on gonadalinfection of patients. Cancer Treat Rev 1980; 7: 141-52.
Cunha MF da, Meistrich ML, Fuller LM, et al. Recovery ofspermatogenesis after treatment for Hodgkin's disease: Limiting dose ofMOPP chemotherapy. J Clin Oncol 1984; 2: 571-7.
Watson AR, Rance CP, Bain J. Long term effects ofcyclophosphamide on testicular function. Br Med J 1985; 291:1457-60.
Behrendt H, Bunningen BNFM van. Treatment of childhoodstages I and II Hodgkin's disease without radiotherapy. In: Malignantlymphomas and Hodgkin's disease: experimental and therapeutic advances.Dordrecht: Martinus Nijhoff Publishing, 1985: 611-5.
De ziekte van Hodgkin bij kinderen; behandelingsresultaten met of zonder radiotherapie
Met veel aandacht hebben wij het artikel van Behrendt (1986;865-8) gelezen. Het is ons in het bijzonder opgevallen dat de problematiek eenzijdig is benaderd vanuit de invalshoek van de chemotherapeut. Het doel van dit onderzoek, zoals uiteengezet in de inleiding, is het afwegen van de morbiditeit door de chemo-en radiotherapie ten opzichte van de genezingskansen van elk van deze of beide samen. Het is zeer verwonderlijk dat bij de resultaten geen melding wordt gemaakt van de bijwerkingen en dat in de beschouwing de literatuurgegevens over de toxiciteit van de chloormethine (Mitoxine), vincristine (Oncovin), Procarbazine, Prednison (MOPP)-behandeling onvoldoende worden aangehaald.
Als belangrijkste nadeel van radiotherapie bij kinderen wordt de groeiremming genoemd. Die hangt sterk af van de dosis, de grootte van de bestralingsvelden en de leeftijd (nog aanwezige groeipotentie) van het kind. Bij de gebruikte ‘involved field’-methode is het bestralingsveld beperkt tot de aangetaste klierstations en treedt meestal geen wezenlijke groeiremming op. Hypothyreoïdie kan het gevolg zijn van bestraling van de hals, doch geeft slechts bij 10-20 aanleiding tot klinische symptomen.1 De belangrijkste late effecten van MOPP-chemotherapie zijn de ontwikkeling van secundaire acute niet-lymfatische leukemie (1-3 na 10 jaar)2 en irreversibele infertiliteit bij ca. 90 van alle jongens.
Het is nu bewezen dat het combineren van MOPP-behandeling en radiotherapie bij de ziekte van Hodgkin in stadium I en II het risico op het ontstaan van een secundaire acute leukemie of een non-Hodgkinlymfoom sterk vergroot.3 Gonadale schade door MOPP-behandeling uit zich bij jongens in een kans van meer dan 90 op blijvende steriliteit, terwijl ook bij meisjes blijvende amenorroe kan ontstaan.4 In het algemeen kunnen de gonaden bij patiënten met de ziekte van Hodgkin in stadium I en II buiten de bestralingsvelden worden gehouden, zodat geen genetische schade door radiotherapie optreedt. Op het ogenblik zijn geen definitieve conclusies over optimale behandeling bij kinderen mogelijk. Zowel primiaire volledige radiotherapie als MOPP-behandeling met ‘involved field’-bestraling heeft belangrijke bijwerkingen van verschillende aard. Bij de keuze kunnen o.a. de leeftijd en de lokalisatie van de tumor van belang zijn.
De door Behrendt gemaakte vergelijking tussen MOPP-behandeling en MOPP-behandeling met ‘involved field’-bestraling betreft twee prognostisch verschillende groepen en laat dus geen conclusie over de effectiviteit hiervan toe.
De discussie over de nadelen van radiotherapie bij kinderen is niet van recente datum. Bovenstaande reactie geeft een goed voorbeeld van de verwarring die ontstaat wanneer men kinderen beschouwt als kleine volwassenen. De auteurs menen dat de schade door radiotherapie bij kinderen best meevalt en dat de gevaren van chemotherapie veel groter zijn dan werd vermeld.
Het beschreven onderzoek bij kinderen met de ziekte van Hodgkin is begonnen in 1975. In die tijd waren ‘extended fields’ gebruikelijk in doses van 40 Gy, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Over de hierdoor aangerichte schade bij kinderen moet niet te licht worden gedacht. Het veelvuldig waarnemen van een ‘kippenek’ bij adolescente jongens, van mammahypoplasie bij de meisjes in de puberteit en van de hypothyreoïdie bij beiden deed ons destijds besluiten een alternatief voor radiotherapie te zoeken. Deze kinderen werden vooral gecontroleerd door de kinderartsen. Het ware te wensen dat ook elders de radiotherapeuten meer betrokken zouden kunnen worden bij de controles van deze kinderen.
De schrijvers stellen dat door mantelveldbestraling hypothyreoïdie in ‘slechts 10-20’ van de gevallen optrad. Helaas ligt het werkelijke percentage aanzienlijk hoger. Terwijl bij 10-20 van de kinderen die op de hals bestraald werden (40 Gy) een hypothyreoïdie manifest werd, kreeg een veel grotere groep een gecompenseerde hypothyreoïdie met normale T4- en verhoogde TSH-waarden. Ook deze kinderen krijgen substitutie van schildklierhormoon.
De schrijvers menen dat irreversibele infertiliteit optreedt na MOPP-chemotherapie bij ca. 90 van alle jongens. Dit is misschien waar, maar misschien ook niet. Dergelijke cijfers hebben betrekking op volwassen mannen, die inderdaad na MOPP-behandeling een zeer grote kans hebben op infertiliteit.1 Onzekerheid bestaat over de gevoeligheid voor alkylerende cytostatica van de testis voor de puberteit. Lange tijd werd gedacht dat de onrijpe spermatozoa van jongens voor de puberteit minder gevoelig waren dan de volwassen geslachtscellen. Deze veronderstelling maakte het destijds ook gemakkelijker om de MOPP-combinatie aan jonge kinderen toe te dienen. De laatste tijd zijn echter de resultaten van enkele onderzoekingen bekend geworden, waarbij verhoogde spiegels van de gonadotrope hormonen werden gevonden bij jongens in de puberteit die daarvoor de MOPP-combinatie kregen.2-4 Het zal echter nog geruime tijd duren voordat duidelijk is in welke mate de MOPP-combinatie, toegediend voor het begin van de puberteit, aanleiding geeft tot latere infertiliteit bij de man. Het in dit verband vermelde percentage van ca. 90 is niet van toepassing op de bedoelde situatie. Ten aanzien van de meisjes die voor de menarche met MOPP zijn behandeld, bestaat evenmin duidelijkheid over de latere fertiliteit.2
De kans op secundaire tumoren is groter wanneer radiotherapie wordt toegevoegd aan de MOPP-therapie dan bij MOPP-behandeling alleen of radiotherapie alleen.5 Mede om deze reden zouden wij kinderen met de ziekte van Hodgkin dan ook uitsluitend met chemotherapie willen behandelen. De resultaten van ons onderzoek doen in elk geval vermoeden dat de genezingskansen bij kinderen die uitsluitend chemotherapie kregen gelijkwaardig zijn aan de resultaten elders, waarbij uitsluitend radiotherapie werd toegepast.6 Voor veel kinderartsen heeft chemotherapie bij deze patiënten de voorkeur boven radiotherapie, waarbij echter, gezien de huidige inzichten, de MOPP-combinatie vervangen moet worden door een gelijkwaardige combinatie van cytostatica welke geen alkylerende middelen dient te bevatten.
Kaplan H. Hodgkin's disease. Cambridge, Mass: HarvardUniversity Press.
Kyle A. Second malignancies associated withchemotherapeutic agents. Semin Oncol 1982; 9: 131-42.
Amar M. Estimation du risque de second cancer aprèstraitement pour maladie d'Hodgkin. Parijs: Université deParis-Sud, 1985. Proefschrift.
Chapman R. Effect of cytostatic therapy on sexuality andgonadal function. Semin Oncol 1982; 9: 84-94.
Chapman RM. Effect of cytotoxic therapy on sexuality andgonadal function. Semin Oncol 1982; 9: 84-94.
Shalet SM. Effects of cancer chemotherapy on gonadalinfection of patients. Cancer Treat Rev 1980; 7: 141-52.
Cunha MF da, Meistrich ML, Fuller LM, et al. Recovery ofspermatogenesis after treatment for Hodgkin's disease: Limiting dose ofMOPP chemotherapy. J Clin Oncol 1984; 2: 571-7.
Watson AR, Rance CP, Bain J. Long term effects ofcyclophosphamide on testicular function. Br Med J 1985; 291:1457-60.
Kyle RA. Second malignancies associated withchemotherapy. Semin Oncol 1982; 9: 131-42.
Behrendt H, Bunningen BNFM van. Treatment of childhoodstages I and II Hodgkin's disease without radiotherapy. In: Malignantlymphomas and Hodgkin's disease: experimental and therapeutic advances.Dordrecht: Martinus Nijhoff Publishing, 1985: 611-5.