Ischemische hepatitis

Inleiding

Bij de differentiële diagnostiek van ernstige parenchymateuze leverfunctiestoornissen staan in het algemeen de acute virale en toxische hepatitis voorop. Ischemische hepatitis, ook wel ‘shock-lever’ genoemd, kent eveneens een sterke stijging van de transaminasenactiviteit, maar is op grond van de klinische setting en het verloop van de leverfunctiestoornissen goed van de eerder genoemde aandoeningen te onderscheiden.1-3 Opvallend is dat slechts marginale aandacht aan dit ziektebeeld wordt besteed in de gangbare leerboeken en overzichten van differentiële diagnosen. Ter illustratie willen wij enkele patiënten en de resultaten van een in ons ziekenhuis verricht onderzoek naar het vóórkomen van ischemische hepatitis presenteren. Uit dit onderzoek blijkt dat ischemische hepatitis in het ziekenhuis vaak de oorzaak is van een sterk toegenomen activiteit van serum-transaminasen.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 62-jarige roker, bekend wegens alcoholisme en in het verleden epilepsie, werd op de afdeling Longziekten opgenomen met respiratoire insufficiëntie, veroorzaakt door een exacerbatie van zijn chronische bronchitis op basis van een infectie. Patiënt gebruikte sedert enkele dagen amoxicilline en theofylline-suppositoria, voorgeschreven door de huisarts. Bij opname werd een zieke, tachypnoïsche, cyanotische man gezien, bij wie anamnese niet mogelijk was. Bij lichamelijk onderzoek bedroeg de bloeddruk 10560 mmHg. Patiënt was niet icterisch, er waren geen spider naevi, geen hematomen of petechiën. Over de longen waren diffuus vochtige rhonchi hoorbaar, de lever was bij inspiratie even te voelen.

Aanvullend onderzoek liet de volgende resultaten zien: arteriële bloedgaswaarden; pH 7,33 met Pco₂ 75 mmHg (10 kPa), Po₂ 26 mmHg (3,5 kPa), alkalireserve 39 mmoll, base-excess 10 mmoll en zuurstofsaturatie 37. Serum-glutamaat-oxaalacetaat-transaminase (SGOT; ASAT) 1782 Ul, serum-glutamaat-pyruvaat-transaminase (SGPT; ALAT) 1629 Ul en lactaatdehydrogenase (LDH) 1580 Ul, bilirubinegehalte 8,0 µmoll, alkalische-fosfatase-activiteit 84 Ul, ?-glutamyl-transpeptidase (?GT) 25 Ul. Serologisch onderzoek: HBs-antigeen: negatief; hepatitis-A-IgG: positief; hepatitis-A-IgM: negatief.

Een echografie van de lever toonde een normale leveromvang en een normaal echopatroon. Er waren geen gedilateerde galwegen en geen concrementen in de galblaas. Patiënt werd behandeld met theofylline, corticosteroïden, een combinatiepreparaat van crotetamide en cropropamide (Micoren) en doxycycline intraveneus, waarop zijn pulmonale toestand aanzienlijk verbeterde; arteriële bloedgaswaarden toonden een pH van 7,51 met Pco₂ 39 mmHg (5,2 kPa) en Po₂ 59 mmHg (7,9 kPa), alkalireserve 31 mmoll, base-excess 8 mmoll en zuurstofsaturatie 92,3. Ook de leverfuncties werden in de loop van enige dagen nagenoeg normaal (figuur, a). Gezien dit verloop en de aanvankelijk slechte toestand van de longen van patiënt werd van een leverbiopsie afgezien. Wij stelden ten aanzien van de leverfunctiestoornissen retrospectief de diagnose ‘ischemische hepatitis’.

Patiënt B, een 84-jarige vrouw, zagen wij op de chirurgische afdeling van ons ziekenhuis, alwaar zij was opgenomen omdat bij haar een tractus digestivus-bloeding werd vermoed. De voorgeschiedenis van patiënte vermeldde een cerebrovasculair accident en diabetes mellitus. Als thuismedicatie had zij furosemide, gliclazide, salbutamol, pirprofen, carbasalaatcalcium en paracetamol. Toen wij patiënte in consult zagen, had zij enkele malen melaena gehad. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een klamme, bleke vrouw, die in diepe shock verkeerde (bloeddruk niet meetbaar). Rectaal toucher toonde melaena, het Hb-gehalte bleek 4,6 mmoll. De shock werd behandeld op de gebruikelijke wijze; de behandeling werd tijdelijk ondersteund met dopamine. Hierop was de circulatie na enkele uren acceptabel hersteld, een ECG toonde wel een pas ontstaan onderwandinfarct.

Laboratoriumonderzoek ongeveer 12 uur na deze ontwikkelingen toonde ernstige leverfunctiestoornissen: SGOT 5100 Ul, SGPT 5480 Ul (bij opname 11 Ul) en LDH 12980 Ul, bij normaal bilirubinegehalte 4,8 µmoll, alkalische-fosfatase-activiteit 25 Ul, ?GT 25 Ul. De totale creatine-kinase (CK)-activiteit bedroeg 2028 Ul en de maximale CKMB-fractie 158 Ul. Aanvullend serologisch onderzoek op hepatitis: hepatitis-A-Ig-totaal: positief; hepatitis-A-IgM: negatief; HBs-antigeen: niet aantoonbaar.

De leverfunctiestoornissen verdwenen in de loop van 8 dagen (figuur, b). Wij concludeerden dat er sprake was van een bloeding uit het bovenste deel van de tractus digestivus met shock, gecompliceerd door een myocardinfarct, ischemische hepatitis en gezien het hoge CK- en LDH-gehalte spieranoxie. Acute tubulusnecrose trad niet op.

Patiënt C, een 83-jarige man, bekend wegens diabetes mellitus en boezemfibrilleren, werd opgenomen met dehydratie bij een ontregelde diabetes mellitus, door pneumonie en boezemfibrilleren met snelle ventrikelrespons. Bij opname zagen wij een zieke, ernstig gedehydreerde man met een bloeddruk van 12090 mmHg. De centrale veneuze druk bleek verlaagd. Bij onderzoek van het abdomen was de lever 3 vingers onder de ribbenboog palpabel en pijnlijk. Aanvullend onderzoek bij opname toonde een bloedglucosegehalte van 34 mmoll, matige leverfunctiestoornissen (SGOT 298 Ul, SGPT 276 Ul, ?GT 159 Ul, alkalische-fosfatase-activiteit 118 Ul), ureum 19,4 mmoll, creatinine 157 µmoll. De thoraxfoto toonde uitgebreide infiltratieve afwijkingen rechts met nog redelijke arteriële bloedgaswaarden: pH 7,32, Pco₂ van 32 mmHg (4,3 kPa) en Po₂ van 65 mmHg (8,7 kPa).

De behandeling werd gestart met rehydratie en met metronidazol, cefuroxim en insuline, alle intraveneus. Bij controle van de leverfunctiestoornissen 14 uur na opname werd een sterke toename gezien van de activiteit van de transaminasen (SGOT 2070 Ul, SGPT 1860 Ul, LDH 4280 Ul), en wederom een vrijwel normaal bilirubinegehalte 14,9 µmoll, alkalische-fosfatase-activiteit 118 Ul en ?GT 168 Ul. De protrombinetijd was licht verlengd tot 16 (normaal 10-13) seconden). Echografisch onderzoek toonde cholelithiasis zonder tekenen van cholecystitis, gestuwde galwegen of intrahepatische afwijkingen.

Omdat bij deze oudere man een virale of medicamenteuze hepatitis niet waarschijnlijk leek, werd het beleid gecontinueerd met handhaving van de medicatie en volgen van de leverfuncties; van een leverbiopsie werd afgezien. Patiënts algehele toestand verbeterde en de leverfuncties werden normaal; 6 dagen na opname was SGOT 21 Ul, SGPT nog 333 Ul en LDH 424 Ul (figuur, c). De uitslag van het serologisch onderzoek op hepatitis bleek inderdaad negatief. Een later gemaakt echocardiogram toonde een slechte linker-ventrikelfunctie en een niet collaberende V. cava inferior als teken van decompensatio cordis rechts. Ondanks de afwezigheid van een duidelijke hypotensieve of anoxische periode concludeerden wij, gezien de aard en het verloop van de leverfuncties, dat er een ischemische hepatitis in het spel was. Na een aanvankelijk voorspoedig herstel overleed patiënt 11 dagen na opname aan de gevolgen van een septische shock. Bij obductie werd leverstuwing met pericentrale necrose en fibrose gevonden.

Beschouwing

Om een indruk te krijgen van de frequentie van ischemische hepatitis in ons ziekenhuis (Elkerliek Ziekenhuis, locatie Helmond; 390 bedden) hebben wij met behulp van de laboratoriumgegevens, die zijn opgeslagen in de computer, alle patiënten met een sterk verhoogde SGPT-waarde (> 500 Ul) en een leeftijd hoger dan 20 jaar opgespoord. Hierbij beschikten wij over gegevens van de periode van september 1989 tot mei 1990. Met behulp van de medische status werd de oorzaak van de toegenomen activiteit van de transaminasen zo goed mogelijk achterhaald. Op deze wijze vonden wij 27 patiënten met SGPT-waarden > 500 Ul. Bij 8 van de 27 patiënten (30) meenden wij de diagnose ‘ischemische hepatitis’ te kunnen stellen. De gegevens van deze patiënten staan in de tabel. Bij 5 patiënten suggereerden de gegevens een ischemische hepatitis, maar door hun overlijden was het typerende enzympatroon niet verder te volgen. Bij de overige patiënten werd als oorzaak gevonden: toxische hepatitis ten gevolge van alcohol of medicamenten (3), virale hepatitis (1), chronische decompensatio cordis rechts (1), multitrauma (2) en maligniteit (1). Van 6 patiënten waren er onvoldoende gegevens om enige uitspraak over de aard van de leverfunctiestoornis te kunnen doen.

De diagnose ‘ischemische hepatitis’ werd door ons gesteld aan de hand van klinische en biochemische criteria, zoals aangegeven door Gibson en Dudley:1

– een bij het beeld passende klinische toestand met ernstige circulatoire insufficiëntie of hypoxie;

– aard en beloop van de leverfunctiestoornissen met snelle en sterke stijging van alleen de activiteit van de transaminasen en het LDH in het serum;

– het ontbreken van hepatotoxische medicatie of vermindering van de leverfunctiestoornissen bij continuering van deze medicatie.

Ischemische hepatitis (shock-lever) wordt veroorzaakt door levercelanoxie. Het pathologisch-anatomische beeld wordt gekenmerkt door centrilobulaire levercelnecrose (zone 3 volgens Rappaport). De hier gelegen hepatocyten ontvangen, gezien hun ligging aan de periferie van de microcirculatie, onder fysiologische omstandigheden al bloed waaraan een groot deel van de zuurstof en van andere voedingsstoffen is onttrokken. Om deze reden zijn ze het kwetsbaarst bij verstoring van deze toevoer.3-5 Omdat de sterke stijging van de activiteit van de serum-transaminasen doet denken aan een acute virale hepatitis, wordt wel gesproken van ischemische hepatitis. Gezien de pathofysiologische achtergrond is de benaming ‘shock-lever’ beter van toepassing.

Ischemische hepatitis treedt op in situaties die gepaard gaan met een verminderde hepatische bloedstroom (patiënt B) of met een verminderde zuurstofsaturatie (patiënt A). Ischemische hepatitis wordt het vaakst beschreven bij ernstig gestoorde hartfunctie. Maar ook bij ernstige verstoring van de circulatie door hypovolemische of septische shock, ernstige dehydratie, warmtesteek en status epilepticus kan ischemische hepatitis ontstaan,236-8 evenals in situaties met ernstige hypoxie zoals bij pneumonie of respiratoire insufficiëntie. Toch zijn er ook patiënten beschreven (zoals patiënt C) bij wie een duidelijke hypotensieve periode of hypoxie ontbreekt.1-389 Men geeft wel als verklaring hiervoor dat het een geïsoleerde circulatiestoornis in de lever betreft. Bynum et al. concluderen uit een onderzoek bij patiënten met uitsluitend tekenen van leverstuwing bij congestief hartfalen (‘backward failure’) dat voor de ontwikkeling van ischemische hepatitis leverstuwing alleen onvoldoende is en dat hiervoor tevens hypoperfusie van de lever noodzakelijk is (‘forward failure’).9 Zij vinden bij patiënten die blijkens pathologisch-anatomisch onderzoek alleen leverstuwing hebben dan ook geen ernstige toename van de activiteit van serum-transaminasen.

De verschijnselen en prognose bij ischemische hepatitis worden vooral bepaald door de ernstige aandoening welke de levercelanoxie tot gevolg had. Daarnaast is het belangrijkste aanknopingspunt voor de diagnose het laboratoriumonderzoek. Slechts zelden staat een hepatitis-achtig beeld met anorexie, misselijkheid, ontkleurde ontlasting, donkere urine en icterus op de voorgrond. Bij lichamelijk onderzoek kan een vergrote pijnlijke lever worden gevonden.

Het laboratoriumonderzoek laat bij ischemische hepatitis een snelle en sterke stijging zien van de activiteit van de serum-transaminasen (SGOT en SGPT), waarbij binnen 24 tot 48 uur het maximum (8-100 maal normaal) behaald wordt, gevolgd door een opvallend snel herstel binnen 5 tot 10 dagen. Ook de LDH-activiteit vertoont een zeer sterke stijging, parallel aan die van de transaminasen. Bij virale hepatitis verloopt de stijging en daling van de transaminasenactiviteit over het algemeen trager, en bij de ongecompliceerde vorm wordt een minder sterke stijging van de LDH-activiteit gezien.1 Bij ischemische hepatitis tonen bilirubinegehalte, alkalische-fosfatase- en ?GT-activiteit zelden stijging van betekenis; er zijn ook geen stollingsstoornissen van betekenis.1349 Hierdoor onderscheidt het beeld zich ook van bijvoorbeeld multi-orgaanfalen.

Ischemische hepatitis kan leiden tot een fulminante levercelnecrose, maar dit is zeer ongewoon. De aandoening kent vrijwel steeds een benigne verloop met herstel zonder restverschijnselen. Ook het histologisch beeld herstelt zich geheel in dagen tot weken. De prognose van de patiënt wordt bepaald door de aandoening die het beeld veroorzaakte.12 Wel is herkenning van de aandoening ‘ischemische hepatitis’ van belang, om onnodige en belastende onderzoekingen (zoals leverbiopsie) bij de veelal ernstig zieke patiënt te vermijden.

Ischemische hepatitis krijgt als oorzaak van ernstige parenchymateuze leverfunctiestoornissen in de leerboeken weinig tot geen aandacht.10-20 Toch menen wij op grond van het door ons verrichte onderzoek (bij minstens 30 van de patiënten met SGPT-waarden > 500 Ul bleek sprake van ischemische hepatitis) en de bestaande literatuur dat deze diagnose niet mag ontbreken in de differentiële diagnose van ernstige parenchymateuze leverfunctiestoornissen in het ziekenhuis.