De ziekte van Hodgkin bij kinderen; behandelingsresultaten met of zonder radiotherapie

Leiden, mei 1986,

In zijn recente artikel (1986;865-8) maakt collega Behrendt twee gedachtenfouten, die zijn conclusies over de misbaarheid van bestraling aanvechtbaar maken.

Ten eerste stelt hij op grond van de gelijke recidiefvrije overleving in de groepen chemotherapie alléén (16 kinderen met klein tumorvolume) en chemotherapie met radiotherapie (14 kinderen met groot tumorvolume), dat het onwaarschijnlijk is dat aanvullende bestraling een therapeutische bijdrage heeft geleverd. In dit niet-gerandomiseerde onderzoek is deze conclusie volstrekt ongegrond. Met hetzelfde recht zou kunnen worden gesteld dat dóór de radiotherapie de overleving van de prognostisch slechte groep (met ‘tumorbulk’) even goed is geworden als die van de prognostisch goede groep. Ook dit is namelijk niet te bewijzen. Slechts grote gerandomiseerde onderzoekingen met honderden patiënten, zoals die al 20 jaar in de European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC) geschieden, kunnen dit soort vragen beantwoorden.

Ten tweede wordt bestraling bij kinderen in een kwaad daglicht gesteld door bijwerkingen als hypothyreoïdie, onvruchtbaarheid en secundaire tumoren ten tonele te voeren. Bij de hier gebruikte ‘involved field’-bestraling zullen de schildklier zelden, de gonaden bij meisjes zelden en de gonaden bij jongens nooit bestraald worden. Een vergelijking met de bijwerkingen van kuren met chloormethine (Mitoxine), vincristine (Oncovin), procarbazine en prednisolon (MOPP), namelijk blijvende onvruchtbaarheid bij jongens en méér kans op secundaire tumoren dan bij bestraling, doet denken aan het spreekwoord van de splinter en de balk.

Amsterdam, mei 1986,

Collega Noordijk heeft gelezen wat niet werd geschreven. Mijn conclusie over de misbaarheid van radiotherapie bij kinderen met de ziekte van Hodgkin is uiteraard aanvechtbaar, maar zeker niet op grond van de veronderstelde gedachtenfouten. De aanvechtbaarheid ontstaat vooral door het geringe aantal patiënten, een ‘handicap’ waarmee men in de kinderoncologie heeft leren leven. Hiertegenover staat het gemak waarmee men binnen luttele jaren in EORTC-verband de resultaten van honderden volwassen patiënten met de ziekte van Hodgkin kan analyseren.

Wat betreft de eerste tegenwerping: simplificerend bestonden beide therapiegroepen uit kinderen met een klierdiameter van 3 cm enerzijds en anderzijds een groep kinderen met een klierdiameter van 5 cm. Een dergelijke patiëntenverdeling werd in de literatuur nimmer beschreven en is ook in geen enkel ander behandelingsinstituut toegepast. Daarom kan niet bij voorbaat worden gesteld dat de tweede groep een slechtere prognose heeft dan de eerste. Collega Noordijk doet dit wel en gebruikt daarbij de term ‘tumor bulk’. Dit doet denken aan kolossale tumoren, maar wordt in het oncologische jargon vooral gebruikt voor zeer grote mediastinale kliermassa's die een slechte prognose hebben, maar bij kinderen, althans in Nederland, weinig voorkomen. In onze patiëntengroep kwam deze situatie éénmaal voor. Ik acht het onwaarschijnlijk dat de kinderen uit de tweede groep enige baat hebben gehad van de radiotherapie, omdat de kinderen uit de groep met kleine kliertumoren een goede prognose hadden met uitsluitend chemotherapie, terwijl deze groep zoals gezegd niet wezenlijk verschilt van de andere groep. Dit alles overwegende heb ik mij in het artikel dan ook behoedzaam uitgedrukt door te schrijven dat ‘het onwaarschijnlijk lijkt dat radiotherapie een therapeutische bijdrage levert...’.

Ten aanzien van zijn tweede tegenwerping raakt collega Noordijk het spoor geheel bijster. Ten onrechte bagatelliseert hij de schadelijke effecten van halsbestraling bij kinderen, hoewel hierover een indrukwekkende hoeveelheid literatuur bestaat. Hieronder vermeld ik daarvan enkele ter bestudering.1-5Uit de literatuur zijn mij geen gegevens bekend over curatieve bestraling van kinderhalzen zonder beschadiging van de schildklierfunctie. Over de invloed van MOPP-kuren op de geslachtelijke ontwikkeling verwijs ik naar mijn reactie in de rubriek Ingezonden

Ik blijf van mening dat kinderen met de ziekte van Hodgkin primair met chemotherapie moeten worden behandeld.

Nijmegen, mei 1986,

Met veel belangstelling lazen wij het artikel van collega Behrendt (1986;865-8) en het commentaar hierop van de radiotherapeuten Van Bunningen et al.

Behrendt vraagt zich af of de chemotherapie in de vorm van MOPP-kuren vervangen kan worden door een minder schadelijke vorm van chemotherapie. De radiotherapeuten wijzen op de belangrijke rol van radiotherapie. Bij de ziekte van Hodgkin kampen wij met de problemen veroorzaakt door het succes van behandeling met MOPP resp. radiotherapie en een goede stadiëring (splenectomie). In hoeverre de chemotherapie bij de ziekte van Hodgkin of de ziekte van Hodgkin zelve de oorzaak is van de secundaire tumoren is (nog) niet geheel duidelijk. Men is geneigd om chloormethine (Mustargen) en procarbazine als oncogenen te beschouwen. Patiënten die als kind 2-15 jaar bestraling van de thoraxorganen ondergingen, hebben 8-15 jaar later vaak een indrukwekkende achterstand van de thoraxontwikkeling, óók naar onze ervaringen. Zij zijn, gezien de lange follow-up, echter wel genezen. Een groot deel van de kinderen, 80-90%, geneest definitief: we mogen nu dan ook mogelijkheden bedenken om de schade te verminderen én om tot ≤ 100% genezing te komen. Het verbaast ons dat Behrendt in zijn zoeken naar een betere chemotherapie niets gevonden heeft: Breu et al. berichtten reeds in 1982 over gestratificeerde chemotherapie en radiotherapie bij de ziekte van Hodgkin op de kinderleeftijd.1 Hun vervolgonderzoeken en zeer nauwkeurige beoordeling van de diagnostische bevindingen hebben tot een aanzienlijke verdere reductie van chemotherapie geleid in stadium I-IIIA en tot een verscherping van de indicatiestelling voor de laparotomie en eventueel selectieve splenectomie.2 Nog belangrijker is het feit, dat deze Duitse groep, in de loop der jaren de alkylerende cytostatica chloormethine en procarbazine heeft weggelaten. Desondanks is een ziektevrije overleving van meer dan 87% in alle stadia bereikt.

De ziekte van Hodgkin is zeker bij kinderen een zeldzame aandoening. Het is absoluut onmogelijk dat éen kinderafdeling in Europa in staat is om statistisch gewichtige waarnemingen te doen. Dit moge o.a. blijken uit het feit dat in de groep patiënten uit Amsterdam geen patiënten met stadium IV voorkomen. Uit de grote Duitse onderzoekingen met meer dan 170 patiënten per 3 jaar is de verdeling (in percentages): I en IIA: 43-50%, IIB en IIIA: 26-29% en IIIB en IV: 24-28%, terwijl de percentages in het Amsterdamse onderzoek resp. bedragen 63, 20 en 17. Om die reden hebben we sinds enkele jaren ons patiëntenbestand ingevoerd in de Duitse therapiestudie, o.i. een van de intelligentere kankertherapie-onderzoekingen waarbij men stap voor stap tot een zo optimaal mogelijke behandeling en stratificatie komt.

Amsterdam, juni 1986,

Hoewel het lijkt alsof de brief van collegae De Vaan et al. meer een reactie is op een andere publikatie, niet door mij geschreven, wil ik er toch graag op ingaan omdat hierin een belangrijk feit wordt vermeld, namelijk de goede therapieresultaten van de Schellong-groep bij kinderen met de ziekte van Hodgkin. Aan de Duitse DAL-HB-82-studie namen 53 behandelcentra deel, met 207 kinderen. Het stadiëringsprogramma bevatte o.a. laparotomie en splenectomie. Het therapieschema was als volgt: Stadium I en IIA: 2 OPPA-kuren (vincristine, prednison, procarbazine, doxorubicine (Adriamycine)), gevolgd door radiotherapie, ‘involved field’, 35 Gy. Stadium IIB en IIIA: 2 OPPA-kuren en 2 COPP-kuren (als OPPA met cyclofosfamide i.p.v. doxorubicine), gevolgd door radiotherapie, ‘involved field’, 30 Gy. Stadium IIIB en IV: 2 OPPA- plus 4 COPP-kuren, gevolgd door radiotherapie, ‘involved field’, 25 Gy. Therapieresultaten met betrekking tot de ziektevrije overleving: stadium I en IIA: 99%, stadium IIB en IIIA: 96%, stadium IIIB en IV: 87%. De follow-up-periode is relatief kort en bedraagt 11-47 maanden.

Deze Teutoonse benadering bevat nu juist de elementen die wij bij kinderen zo graag geëlimineerd zagen: splenectomie, alkylerende cytostatica (procarbazine, cyclofosfamide) en radiotherapie. Wij weten inmiddels dat een maximale therapie bij kinderen met de ziekte van Hodgkin een genezingskans van meer dan 90% geeft. Men dient nu te zoeken naar een therapiemodel waarbij dit resultaat wordt bereikt, echter met een minimum aan schade voor de kinderen. Aan de laatste voorwaarde voldoet het Duitse protocol niet. Weliswaar tracht men nu stapsgewijs de agressie van de therapie te verminderen, maar de schade die inmiddels bij zeer veel opgroeiende kinderen is aangericht, rechtvaardigt deze benadering niet. Voor de gedachte dat dit conservatieve Duitse onderzoek ‘... een van de intelligentere kankertherapie-onderzoekingen ...’ zou zijn, mis ik het referentiekader en de argumentatie.

Een attractieve benadering is die waarbij gezocht wordt naar combinatiechemotherapie die als primaire behandeling gegeven kan worden, die geen blijvende schade veroorzaakt en waarbij een ziektevrije overleving wordt bereikt in de orde van 90%. Agressievere behandelwijzen kunnen dan gereserveerd worden voor kinderen met recidief, of onvoldoende reactie op de gegeven therapie.

Amsterdam, mei 1986,

Met veel aandacht hebben wij het artikel van Behrendt (1986;865-8) gelezen. Het is ons in het bijzonder opgevallen dat de problematiek eenzijdig is benaderd vanuit de invalshoek van de chemotherapeut. Het doel van dit onderzoek, zoals uiteengezet in de inleiding, is het afwegen van de morbiditeit door de chemo-en radiotherapie ten opzichte van de genezingskansen van elk van deze of beide samen. Het is zeer verwonderlijk dat bij de resultaten geen melding wordt gemaakt van de bijwerkingen en dat in de beschouwing de literatuurgegevens over de toxiciteit van de chloormethine (Mitoxine), vincristine (Oncovin), Procarbazine, Prednison (MOPP)-behandeling onvoldoende worden aangehaald.

Als belangrijkste nadeel van radiotherapie bij kinderen wordt de groeiremming genoemd. Die hangt sterk af van de dosis, de grootte van de bestralingsvelden en de leeftijd (nog aanwezige groeipotentie) van het kind. Bij de gebruikte ‘involved field’-methode is het bestralingsveld beperkt tot de aangetaste klierstations en treedt meestal geen wezenlijke groeiremming op. Hypothyreoïdie kan het gevolg zijn van bestraling van de hals, doch geeft slechts bij 10-20% aanleiding tot klinische symptomen.1 De belangrijkste late effecten van MOPP-chemotherapie zijn de ontwikkeling van secundaire acute niet-lymfatische leukemie (1-3% na 10 jaar)2 en irreversibele infertiliteit bij ca. 90% van alle jongens.

Het is nu bewezen dat het combineren van MOPP-behandeling en radiotherapie bij de ziekte van Hodgkin in stadium I en II het risico op het ontstaan van een secundaire acute leukemie of een non-Hodgkinlymfoom sterk vergroot.3 Gonadale schade door MOPP-behandeling uit zich bij jongens in een kans van meer dan 90% op blijvende steriliteit, terwijl ook bij meisjes blijvende amenorroe kan ontstaan.4 In het algemeen kunnen de gonaden bij patiënten met de ziekte van Hodgkin in stadium I en II buiten de bestralingsvelden worden gehouden, zodat geen genetische schade door radiotherapie optreedt. Op het ogenblik zijn geen definitieve conclusies over optimale behandeling bij kinderen mogelijk. Zowel primiaire volledige radiotherapie als MOPP-behandeling met ‘involved field’-bestraling heeft belangrijke bijwerkingen van verschillende aard. Bij de keuze kunnen o.a. de leeftijd en de lokalisatie van de tumor van belang zijn.

De door Behrendt gemaakte vergelijking tussen MOPP-behandeling en MOPP-behandeling met ‘involved field’-bestraling betreft twee prognostisch verschillende groepen en laat dus geen conclusie over de effectiviteit hiervan toe.