Nieuwe geneesmiddelen; exenatide en sitagliptine

Amsterdam, mei 2008,

Met interesse lazen wij het artikel van Van Bronswijk et al. (2008:876-9). Onzes inziens behoeven enkele punten nadere toelichting.

De auteurs vermelden onterecht dat het werkingsmechanisme van beide nieuwe geneesmiddel-klassen ‘berust op stimulering van de zogenaamde incretinen’. Glucagonachtig-peptide-1(GLP-1)-receptoragonisten werken via binding aan de GLP-1-receptor, niet als incretinesecretagogen.1 Theoretisch kunnen deze middelen zelfs de afgifte van endogene incretinen remmen door negatieve terugkoppeling. Evenmin stimuleren dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-remmers de afgifte van incretinen; ze verlengen de halfwaardetijd van de actieve vorm van de incretinen in plasma. Het gebruik van de term ‘incretine’ in het stuk is verwarrend, aangezien alleen het GLP-1 uitgangspunt is van de huidige therapieën, niet het glucoseafhankelijke insulinotropische polypeptide (GIP), van welke laatste de bioactiviteit bij de mens nog onvoldoende bekend is. De suggestie dat genoemde middelen direct de insulinegevoeligheid beïnvloeden, is onjuist: deze lijkt secundair aan de bewerkstelligde verbetering van de glykemische instelling en de gewichtsreductie. Het is onduidelijk of GLP-1-receptoren voorkomen in de lever en de spieren.

Er wordt onterecht gesuggereerd dat een verminderde afgifte van GLP-1 de oorzaak is van het ontstaan van diabetes mellitus type 2 (DM2), en dat alle hieruit voortvloeiende defecten leiden tot de twee hoofdkenmerken van DM2, te weten een verminderde opname van glucose en hyperglykemie. De essentiële rol die β-celdisfunctie speelt in de ontstaanswijze van DM2 blijft hiermee onderbelicht. In de literatuur worden wisselende resultaten gemeld met betrekking tot postprandiale incretineplasmaspiegels, afhankelijk van de bestudeerde populatie. Alle beschreven veranderingen in postprandiale GLP-1-responsen en het incretine-effect bij patiënten worden momenteel gezien als fenomenen die secundair zijn aan de diabetes.2-4

Leiden, mei 2008,

In onze inleiding stellen wij inderdaad dat het werkingsmechanisme van de nieuwe medicamenten berust op ‘stimulering van de zogenaamde incretinen’. Om redenen die correct uiteengezet worden door collegae Diamant en Buck, maar die ook uitvoerig ter sprake komen in ons artikel, is die formulering wat ongelukkig gekozen.

Er zijn wel degelijk aanwijzingen dat GLP-1 een direct effect heeft op de werking van insuline. Gedulin et al. documenteren een gunstig effect van exenatide op de insulinegevoeligheid bij ratten, dat onafhankelijk is van voedselinname, lichaamsgewicht, HbA1c, en plasmaconcentraties van glucose en cholesterol.1 Het is inderdaad uiterst onzeker of GLP-1-receptoren tot expressie komen in de lever en de spieren. GLP-1 beïnvloedt de werking van insuline echter zeer waarschijnlijk via cerebrale receptoren die neuro-endocriene regelsystemen activeren.2

Wij hadden in het geheel niet de bedoeling te suggereren dat DM2 wordt veroorzaakt door een GLP-1-deficiëntie. In alle eerlijkheid kunnen wij de tekst waar dat uit zou blijken ook niet goed terugvinden. Er is echter consensus over vermindering van het incretine-effect bij DM2.3 Die afname wordt mede bepaald door lage plasma-GLP-1-concentraties en/of een verminderde expressie van de GLP-1-receptor. Het is juist dat deze endocriene veranderingen waarschijnlijk (in ieder geval deels) secundair zijn aan de metabole conditie.4 Dat neemt niet weg dat GLP-1 een scala aan endocriene en metabole effecten heeft die verstoord zijn bij DM2. Het medicamenteus opheffen van een incretinedeficiëntie is dus een rationele therapie voor deze ziekte.