Voorbeelden van pre-implantatiegenetische diagnostiek versus prenatale diagnostiek bij dragerschap van genetische afwijkingen: voor- en nadelen

Maastricht, april 2008,

Wij waarderen de aandacht van Snel en Ypma voor pre-implantatiegenetische diagnostiek (PGD) (2008:768-71). Een aantal zaken behoeft toelichting.

Er is anno 2008 geen wachttijd voor PGD bij routine-indicaties (zoals translocaties, geslachtsbepaling bij X-gebonden aandoeningen, cystische fibrose en ziekte van Huntington) en binnen enkele maanden kan een eerste behandeling gepland worden. De langere wachttijd bij patiënt B is te wijten aan het feit dat vóór 2006 de capaciteit in het PGD-centrum in Maastricht beperkt was door het ontbreken van structurele financiering. Bovendien was haar chromosomenpatroon dusdanig complex dat het voorbereidende fluorescentie-in-situhybridisatie(FISH)-onderzoek meer tijd vergde.

Als nadeel van ivf-PGD noemen de auteurs de kans op een infectie en ovariumhyperstimulatiesyndroom. In de praktijk echter is vooral de beperkte kans van ongeveer 20% op zwangerschap na ivf-PGD een zwaarwegend argument om ervan af te zien. Evenzo geldt voor paren die prenatale diagnostiek ondergaan niet zozeer dat de fysieke risico’s zoals infectie en fluxus bezwaarlijk zijn; zwaarder wegen de morele, ethische en emotionele implicaties van prenatale diagnostiek gevolgd door een eventuele zwangerschapsafbreking.

Tenslotte noemen de auteurs de ethische vragen rondom PGD met als voorbeeld dat men een keuze kan maken voor het gewenste geslacht als er een gezond mannelijk en vrouwelijk embryo zijn. In de praktijk doet deze keuzemogelijkheid zich niet voor. Bij PGD worden alleen geslachtsbepalingen gedaan in geval van een aan het X-chromosoom gebonden aandoening. De theoretische mogelijkheid om FISH-diagnostiek bij structurele chromosoomafwijkingen te combineren met een geslachtsbepaling wordt beperkt doordat bij PGD op deze indicatie 50-80% van de embryo’s chromosomaal afwijkend is. Het deel van het rapport van de Gezondheidsraad dat tot de meeste en nog actuele discussie heeft geleid, is de indicatiestelling voor later in het leven optredende, niet volledig penetrante aandoeningen, zoals erfelijke borst- en eierstokkanker.1 De overheid zal binnenkort een besluit hierover nemen.

Amsterdam, april 2008,

In hun casuïstische mededeling over PGD versus prenatale diagnostiek bij dragerschap van genetische afwijkingen stellen Snel en Ypma dat artsen die preconceptieadvies geven aan paren met een hoog risico op een genetisch afwijkend kind op de hoogte dienen te zijn van PGD als alternatief voor prenatale diagnostiek (2008:768-71). Vervolgens beschrijven de auteurs drie verschillende casussen van vrouwen met respectievelijk dragerschap van een X-gebonden myotubulaire myopathie (patiënt A), dragerschap van een gebalanceerd complex chromosomenpatroon (patiënt B) en dragerschap van een robertsoniaanse translocatie (patiënt C).

Wij onderschrijven dat artsen die een preconceptieadvies geven op de hoogte dienen te zijn van de mogelijkheid van PGD. Echter, ons vallen enkele aspecten op die niet besproken worden. Bij geen van de drie casussen wordt melding gemaakt van het daadwerkelijke risico op een kind met genetische afwijkingen na spontane conceptie, dan wel na PGD. Ook wordt niet vermeld wat de zwangerschapskansen na spontane conceptie, dan wel na ivf-PGD zijn. De lezer kan derhalve geen goede afweging maken tussen risico’s en effectiviteit van beide opties.

Een van de voorwaarden voor PGD is de aanwezigheid van een hoog risico op een ernstige aandoening.1 Wij kunnen ons niet aan de indruk onttrekken dat bij de patiënte met een hoog risico op een kind met congenitale afwijkingen (patiënt A) afgezien werd van PGD, terwijl bij de patiënte met een laag risico op een kind met congenitale afwijkingen (patiënt C) wel gekozen werd voor PGD. Bij patiënt B mist de lezer een adequate beschrijving van de complexe chromosoomafwijking. Het is eveneens onduidelijk met welke informatie de besluitvorming tot stand is gekomen om wel (patiënt B en C) of niet voor PGD (patiënt A) te kiezen. Alleen bij patiënt A is genoemd dat de wachttijd tot aanvang van het PGD-traject, 9 maanden, een rol speelde in de beslissing van het paar om van PGD af te zien.

Patiënt C, bij wie herhaalde miskramen de indicatie vormde tot het dragerschapsonderzoek, had een hoge kans op een gezonde levendgeborene en een lage kans op een kind met ernstige congenitale afwijkingen.2 De richtlijn ‘Herhaalde miskraam’ van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie geeft dan ook terecht een genuanceerd advies over PGD bij deze indicatie (www.nvog-documenten.nl).3 Wij achten de indicatiestelling op grond van de beschikbare literatuur bij patiënt C discutabel en het resultaat, een tweelingzwangerschap, evenzeer.

Samengevat: wij missen in het betoog van Snel en Ypma genuanceerde overwegingen die al dan niet tot PGD kunnen leiden. Het zou waardevol zijn geweest voor artsen die preconceptieadviezen geven als deze overwegingen waren meegenomen.

Emmen, april 2008,

Uit de reacties op ons artikel blijkt grote belangstelling voor PGD bij dragerschap van erfelijke ziekte in de voortplantingsgeneeskunde.

De Die-Smulders et al. belichten terecht enkele aspecten die voor keuzen betreffende PGD van belang zijn: de relatief lage kans op succes en de implicaties daarvan, en het grote aantal embryo’s met een ongebalanceerd karyotype bij de indicatie ‘chromosoomtranslocatie’. Het is verheugend te lezen dat door de structurele financiering en de PGD-transportconstructie de toegankelijkheid, de wachttijd en de voorbereidingstijd voor de patiënten verbeterd zijn.

Goddijn et al. onderschrijven dat artsen die een preconceptieadvies geven op de hoogte dienen te zijn van de mogelijkheid van PGD. Bij hun aanvullingen van niet besproken aspecten willen wij graag nog een toelichting geven.

Goddijn et al. merken op dat wij in ons artikel weinig aandacht hebben besteed aan het counselingproces en niet expliciet de kans op een niet aangedaan kind bij respectievelijk PGD en bij spontane conceptie hebben beschreven. De volgende cijfers zijn hierbij van belang: zowel in het Academisch Ziekenhuis Maastricht als bij de door De Die-Smulders et al. genoemde transportconstructie is de kans op zwangerschap per gestarte cyclus 20% en per embryotransfer 30%.1 De kans op een zwangerschap met toch een aangedane vrucht (door een onjuiste diagnose of bij een zwangerschap bij een negatief advies) is 1-2%.2 Paren die met PGD beginnen, hebben dus na 3 cycli een cumulatieve kans van 60% op zwangerschap. Bij 98-99% van die zwangerschappen is het kind inderdaad niet aangedaan. Na onbeschermde coïtus daarentegen is bij een willekeurig paar de kans op een spontane zwangerschap binnen een jaar 80%. Bij mannelijke dragers van een translocatie is dat veelal (veel) lager en bovendien eindigt 50-66% van die zwangerschappen met een subklinische of klinische miskraam.

De kans op een levendgeborene zonder de ziekte is bij patiënt A 75%. Voor patiënt B zijn geen literatuurgegevens beschikbaar over de kans op een levend kind met een ongebalanceerd karyotype, haar indexzwangerschap was bij 20 4/7 weken nog vitaal. Voor patiënt C is de kans op een levendgeboren kind met ongebalanceerde robertsoniaanse translocatie kleiner dan 1%, aangezien de vader drager is.3

Voor ouders zijn deze getallen niet doorslaggevend voor hun beslissing, maar vooral hun eigen ziektegeschiedenis en die van hun familie en de ziektelast die zij ervaren. Het niet (bij herhaling) willen afbreken van zwangerschap was voor patiënt B reden om voor PGD te kiezen, en de herhaalde teleurstelling (6 miskramen) was bij patiënt C doorslaggevend. Bij alle patiënten zijn deze afwegingen gemaakt in de counselinggesprekken met de klinisch geneticus en daarna nog bij de klinisch geneticus in het Academisch Ziekenhuis Maastricht. Zoals bekend staan voorlichting en counseling in de Nederlandse klinisch genetische centra op een hoog peil.

Dragerschap van een gebalanceerde translocatie is zowel internationaal als in Nederland de belangrijkste indicatie voor PGD, ondanks het feit dat deze inderdaad getalsmatig in de meeste families vaker samenhangt met herhaalde miskramen dan met de geboorte van een levendgeborene met ongebalanceerde translocatie. Langdurige ongewenste kinderloosheid veroorzaakt door de translocatie is daar de achtergrond van. Ook in de recent verschenen richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie noemt men ivf met PGD ‘een behandelmogelijkheid wanneer de man of de vrouw drager is van een gebalanceerde structurele chromosoomafwijking’ en stelt men dat ‘de patiënt hierover geïnformeerd dient te worden door de gynaecoloog of klinisch geneticus’ (www.nvog-documenten.nl). Anders is het bij onverklaarde herhaalde miskramen; voor het toepassen van ivf-PGD in die situatie is nog onvoldoende onderbouwing.4

Tot slot willen wij het volgende opmerken over het feit dat er een tweelingzwangerschap is ontstaan. In het centrum waar patiënt C behandeld is, streeft men, net als in de andere Nederlandse ivf-centra, naar eenlingzwangerschappen. Overwegingen bij het gesprek over het terugplaatsingsbeleid waren de gynaecologische en obstetrische voorgeschiedenis en de leeftijd van patiënte, de morfologische aspecten van het embryo en het rangnummer van de behandelingscyclus. Bij PGD-embryo’s is daarbij van belang en soms doorslaggevend dat vooralsnog gebiopteerde embryo’s cryopreservatie doorgaans niet overleven. Er worden nooit meer dan 2 embryo’s teruggeplaatst. Op grond van deze overwegingen zijn bij patiënt C beide embryo’s met een gebalanceerd karyotype teruggeplaatst.