Hypertensie door consumptie van drop en zoethoutthee

Groningen, december 2007,

In hun caput selectum over hypertensie door het gebruik van glycyrrhizinebevattende producten beantwoorden Boganen et al. de vraag in hoeverre dit gebruik de bloeddruk beïnvloedt (2007:2825-8). Op grond van de literatuur bevelen zij een aanvaardbare dagelijkse inname aan van 9,5 mg glycyrrhizine per dag. Deze hoeveelheid komt goed overeen met die van 10 mg per dag, die eerder door Størmer et al. werd voorgesteld.1 Boganen et al. gaan echter grotendeels voorbij aan de voor de clinicus relevante differentiële diagnostiek van hypokaliëmische hypertensie, en de voor de klinische praktijk zo belangrijke laboratoriumdiagnostiek, waarmee (overmatig) gebruik van glycyrrhizinebevattende producten aannemelijk kan worden gemaakt.

In een recent overzichtsartikel beschrijven Quinkler en Stewart een beslisboom voor de differentiële diagnostiek van hypokaliëmische hypertensie, waarbij wordt voorgesteld om, na het vaststellen van een lage aldosteronspiegel in combinatie met een lage plasmarenineactiviteit, de ratio van afbraakproducten van cortisol (tetrahydrocortisol en allo-tetrahydrocortisol) ten opzichte van cortison (tetrahydrocortison) in de urine te bepalen.2 Deze metabolieten kunnen worden bepaald met gaschromatografie, en de ratio is verhoogd bij overmatig gebruik van glycyrrhizinebevattende producten, ten gevolge van een door 18β-glycyrrhetinezuur (de actieve metaboliet van glycyrrhizine) gemedieerde remming van 11β-hydroxysteroïddehydrogenase type 2-activiteit in de nier.3 Een verhoogde ratio van enerzijds tetrahydrocortisol en allo-tetrahydrocortisol ten opzichte van anderzijds tetrahydrocortison in de urine komt echter ook voor bij het syndroom van Cushing op basis van het ectopisch adrenocorticotrofine(ACTH)-syndroom en bij het zeldzame ‘apparent mineralocorticoid excess’-syndroom.3 Het is daarom zinvol om de beschikking te hebben over een laboratoriumbepaling waarmee de concentratie van 18β-glycyrrhetinezuur in de urine specifiek gemeten kan worden, temeer daar het gebruik van glycyrrhizinebevattende producten regelmatig door de patiënt lijkt te worden onderschat, of zelfs wordt ontkend.

In ons laboratorium is een methode opgezet waarmee de 18β-glycyrrhetinezuurconcentratie in de urine kan worden gemeten met behulp van gaschromatografie.4 De detectiegrens bedraagt 10 μg/l bij een beschikbaar urinevolume van 10 ml, en kan worden verlaagd tot 3 μg/l door gaschromatografie-massaspectrometrie toe te passen. Omgerekend komt een concentratie van 3 μg/l ongeveer overeen met een glycyrrhizinehoeveelheid van 10 mg per dag, de aanvaardbare dagelijkse inname. Voor het diagnosticeren en volgen van patiënten die glycyrrhizinebevattende producten overmatig gebruiken, hebben wij de afgelopen jaren succesvol gebruikgemaakt van deze 18β-glycyrrhetinezuurbepaling,5 die routinematig wordt uitgevoerd door het Laboratoriumcentrum van het Universitair Medisch Centrum Groningen te Groningen.

Amsterdam, januari 2008,

De ingezonden brief van Dullaart et al. is een waardevolle aanvulling op de differentiaaldiagnostiek die noodzakelijk is om overmatige zoethoutthee- of dropconsumptie te kunnen aantonen.

Wij willen nogmaals het onderscheid tussen glycyrrhizine en glycyrrhetinezuur aangeven. Dit onderscheid is zeker van belang indien er absolute hoeveelheden als aanvaardbare dagelijkse inname worden voorgesteld. Glycyrrhizine is het kalium- of calciumzout van het glycoside glycyrrhizinezuur. De molmassa van glycyrrhizinezuur bedraagt 822,95 g/mol en de molecuulformule is C42H62O16. Bij de hydrolyse van glycyrrhizine in het maag-darmkanaal worden naast glycyrrhetinezuur, 2 moleculen glucuronzuur gevormd. De molmassa van glycyrrhetinezuur bedraagt 470,68 g/mol en de molecuulformule is C30H46O4. De aanbevolen hoeveelheid grammen glycyrrhetinezuur bedraagt dus circa de helft van de hoeveelheid glycyrrhizine. In de meeste literatuur en dus ook in ons caput selectum wordt de aanbevolen hoeveelheid gedefinieerd op basis van glycyrrhetinezuur. Gemeld dient te worden dat in de literatuur deze terminologie een aantal keren foutief wordt gebruikt.1 2

Tilburg, januari 2008,

Boganen et al. behandelen in hun caput selectum de dosis-effectrelatie van glycyrrhizine (2007:2825-8), waarbij langdurige toediening van eventueel hogere doseringen buiten beschouwing wordt gelaten. Graag vestigen wij nog eens de aandacht op de mogelijk ernstige gevolgen van langdurige drop- of zoethouttheeconsumptie door de niet-geïnformeerde consument. Wij zagen onlangs 2 patiëntes met een sterk verhoogde bloeddruk (tot 205/120 mmHg) en een diepe hypokaliëmie (2,0 mmol/l), die bij een van hen werd gecompliceerd door rabdomyolyse (creatine-fosfokinase (CPK): 5400 U/l). Vanwege een sterk verlengd QT-interval was tijdelijke opname op de Medium Care noodzakelijk. Beide patiëntes dronken 4 à 5 maal per week 1 tot 2 koppen zoethoutthee (1 zakje à 2 gram, Albert Heijn) gedurende 6 tot 12 maanden. Er werden geen andere oorzaken van secundaire hypertensie gevonden. De gestarte antihypertensieve medicatie kon in het poliklinisch vervolg volledig worden afgebouwd. Beide patiëntes hadden na een jaar zonder zoethouttheeconsumptie een normale bloeddruk en geen elektrolytstoornissen meer.

Opvallend was dat patiëntes bij presentatie geen tekenen van overvulling vertoonden. In de figuur geven Boganen et al. aan dat de hypertensie ontstaat door een natriumretentiegemedieerde toename van het circulerend volume. Waarschijnlijk speelt echter ook een volumeonafhankelijk, elektrofysiologisch mechanisme mee. De combinatie van natriumretentie en kaliumdepletie leidt tot een verhoogde contractietoestand van de gladde spiercel van arteriolen waardoor de perifere weerstand stijgt.1

De vraag is of patiëntes nu een hoge dosis glycyrrhizine binnenkregen of dat zij een abnormale gevoeligheid hadden voor de stof. Het laatste zou verklaard kunnen worden door dragerschap van een polymorfisme van 11-β-hydroxysteroïddehydrogenase type 2 (11-β-HSD 2). Een dergelijk gemuteerd enzym zou onder normale omstandigheden voldoende restactiviteit kunnen hebben, maar door glycyrrhizine vrijwel inactief worden gemaakt, waardoor dan een vorm van ‘apparent mineralocorticoid excess’ ontstaat. Deze relatie hebben wij in de literatuur nog niet kunnen vinden. Polymorfismen van 11-β-HSD 2 zijn wel reeds vastgesteld bij apparent mineralocorticoid excess en bij zoutgevoelige hypertensie.2 3

De afgelopen 40 jaar is er veel casuïstiek gepubliceerd over ernstige drophypertensie; over geassocieerde rabdomyolyse zijn rond de 30 gepubliceerde casussen voorhanden. Wordt het niet tijd voor een advies op de verpakking van glycyrrhizinebevattende genotsmiddelen om bij langdurig gebruik in ieder geval de bloeddruk te laten meten?

Amsterdam, februari 2008,

Wij danken collega Vrijsen en Rensma voor de waardevolle aanvulling op ons artikel. Het is een interessante theorie dat een ander mechanisme voor de stijging in bloeddruk kan zorgen. In onze literatuur kwamen wij hierover echter niets tegen. Tevens waren er in de studies patiënten bij wie wel een elektrolytverschuiving, natriumretentie en hypokaliëmie werd gezien, maar geen verhoging in bloeddruk. Dit zou in tegenspraak zijn met het voorgestelde mechanisme.

Wat betreft de mutatie van 11-β-HSD 2: het is mogelijk dat hierdoor een soort van verhoogde gevoeligheid kan ontstaan, echter, ook hiervoor hebben wij geen bewijs gevonden.

Tenslotte vinden wij een advies op de verpakking van glycyrrhizinehoudende genotsmiddelen wat ver gaan. Zeker gezien het gebrek aan goed gefundeerd onderzoek. Er is inderdaad veel casuïstiek, maar het ontbreekt aan goede gerandomiseerde gecontroleerde studies, met name voor glycyrrhizine-inname gedurende langere tijd (wat in de praktijk het meest zal voorkomen).