Nadere plaatsbepaling van coxibs en NSAID's bij patiënten met nociceptieve pijn

Amsterdam, april 2007,

Wat ik bij het commentaar van collega Bijlsma et al. (2007:795-8) graag zou zien, is een concrete, liefst getalsmatige, afweging tussen enerzijds de cardiovasculaire nadelen van coxibs en anderzijds de gastro-intestinale voordelen van coxibs ten opzichte van NSAID’s. Dit is met name van belang, omdat de sterfte aan ulcuscomplicaties ten gevolge van NSAID-gebruik zeker zo groot is als de sterfte aan myocardinfarcten.1 Daar ulcuscomplicaties aanzienlijk verminderd worden door de (meeste) coxibs, impliceert dit een sterftereductie ten opzichte van NSAID’s.

Naproxen lijkt inderdaad minder cardiovasculaire complicaties te geven dan andere NSAID’s dan wel coxibs, maar de bewijsvoering hiervoor is niet geheel eensluidend.2 Wellicht dat de thans lopende grootschalige internationale studie waarin naproxen, celecoxib en ibuprofen bij 20.000 patiënten met elkaar worden vergeleken, hier definitief uitsluitsel over kan geven (http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00346216).

Bij de adviezen vraag ik mij af of er bij patiënten met een verhoogd gastro-intestinaal risico nog plaats is voor de combinatie van een NSAID met misoprostol. Voorts is de nadrukkelijke plaats van ibuprofen opmerkelijk, immers, één van de geciteerde meta-analysen laat zien dat het cardiovasculaire risico, ten opzichte van placebo, niet wezenlijk verschilt van dat van diclofenac (relatief risico: 1,51; 95%-BI: 0,96-2,37).3

Tot slot mis ik een opmerking over de combinatie van ibuprofen en acetylsalicylzuur. Immers, laboratoriumonderzoek en onderzoek bij vrijwilligers laten zien dat de werkzaamheid van acetylsalicylzuur tegengegaan wordt door gelijktijdige toediening van ibuprofen. De Food and Drug Administration (FDA) adviseert hierom dan ook ibuprofen of minimaal 30 min ná of tenminste 8 h vóór acetylsalicylzuurtoediening in te nemen (www.fda.gov/cder/drug/infopage/ibuprofen/default.htm).

Utrecht, april 2007,

Wij gaan in op de vijf onderwerpen die collega Nurmohamed noemt.

Allereerst zijn wij het met hem eens dat een directe vergelijking tussen coxibs en NSAID’s zowel voor de cardiovasculaire risico’s als de gastro-intestinale voordelen gewenst is. Zoals wij hebben geïllustreerd, is deze vraag met de huidige kennis moeilijk te beantwoorden. Immers, de cardiovasculaire risico’s (zowel het optreden van elektrolytstoornissen en aritmieën alsook de cardiovasculaire uitkomstmaten (waaronder myocardinfarct)) van de coxibs lijken onderling sterk te verschillen. Het coxibgerelateerde cardiovasculaire risico is alleen al daarom niet betrouwbaar vast te stellen. Aan de suggestie van Nurmohamed over vergelijkbare sterfte bij ulcuscomplicaties en myocardinfarct zouden wij willen toevoegen dat de balans tussen cardiovasculair en gastro-intestinaal risico altijd individueel bepaald is en enigszins is in te schatten op basis van risicofactoren: bij een patiënt met een cardiovasculaire gebeurtenis in de voorgeschiedenis zou het risico op cardiovasculaire complicaties als gevolg van coxibgebruik groter kunnen worden ingeschat dan het gastro-intestinale risico bij NSAID’s. De balans zou dan kunnen doorslaan naar naproxen plus een protonpompremmer en, mutatis mutandis, bij een oudere patiënt zonder cardiovasculaire risicofactoren naar een coxib.

Ten tweede nemen wij de opmerking van Nurmohamed over naproxen en de lopende grootschalige studie ter kennisgeving aan.

Ten derde de combinatie van een NSAID met misoprostol. Bij een verhoogd gastro-intestinaal risico is het advies een selectieve cyclo-oxygenase(COX)-2-remmer te overwegen of een klassieke NSAID met een protonpompremmer. Het voordeel van de laatste combinatie is vaak een positief effect op dyspeptische klachten, die frequent voorkomen bij NSAID-gebruik, terwijl het gebruik van misoprostol in adequate doseringen juist kan leiden tot buikklachten en diarree. De gastro-intestinale voor- en nadelen van coxibs zijn door ons beschreven in dit tijdschrift.1

Ten vierde de plaats van ibuprofen. In ons artikel wordt vooral ingegaan op de studie met 17 patiënt-controleonderzoeken (waarin 86.193 patiënten met een hartinfarct), en de 6 cohortonderzoeken (bijna 1 miljoen patiënten).2 In dit onderzoek (tabel 2 van ons artikel) komt naar voren dat het relatief risico op een myocardinfarct voor diclofenac 1,40 (95%-BI: 1,16-1,70) is en voor ibuprofen 1,07 (95%-BI: 0,97-1,18). Hieruit vloeit voort de opmerking in ons artikel: ‘Van een aantal klassieke NSAID’s waren er voldoende gebruikers om een uitspraak te kunnen doen: bij naproxen, piroxicam en ibuprofen was het relatieve risico niet verhoogd, maar bij indometacine en diclofenac was het licht verhoogd.’

Als vijfde en laatste punt de combinatie van ibuprofen en acetylsalicylzuur, waarbij mogelijk de werkzaamheid van acetylsalicylzuur tegengegaan wordt door gelijktijdige toediening van ibuprofen. Hoewel het altijd de vraag is in hoeverre in-vitrodata vertaald kunnen worden naar de dagelijkse praktijk en dit onderwerp enigszins buiten ons artikel valt, zijn wij het met Nurmohamed eens dat, voornamelijk op basis van de data van Catella-Lawson et al. uit 2001, het niet raadzaam lijkt om ibuprofen en acetylsalicylzuur gelijktijdig te gebruiken.3

Nijmegen, mei 2007,

Collega Bijlsma et al. stellen dat coxibs geen meerwaarde hebben boven klassieke NSAID’s bij patiënten die een indicatie hebben voor tromboseprofylaxe met acetylsalicylzuur (2007:795-8). Daarbij gaan zij voorbij aan de mogelijke interactie tussen acetylsalicylzuur en klassieke NSAID’s.

Ibuprofen blokkeert de remming van de plaatjesfunctie door acetylsalicylzuur1 en daarmee naar verwachting ook het tromboseprofylactisch effect. De klinische gegevens op dit punt waren tegenstrijdig. Ze waren echter afkomstig van retrospectief epidemiologisch onderzoek, met alle beperkingen van dien. In een recente post-hocanalyse van de TARGET-studie werd voor het eerst in een prospectief gerandomiseerd onderzoek aannemelijk gemaakt dat de interactie tussen ibuprofen en acetylsalicylzuur klinisch relevant is.2

In deze studie werd gekeken naar het risico op trombotische cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met artrose die een jaar lang werden behandeld met lumiracoxib 400 mg 1 dd (4 maal de aanbevolen dosis) of met ibuprofen 800 mg 3 dd (de maximale dosis). Er mocht tevens een lage dosis acetylsalicylzuur worden gebruikt. Bij hoogrisicopatiënten die lumiracoxib of ibuprofen gebruikten zonder acetylsalicylzuur was het aantal hartinfarcten niet significant verschillend (respectievelijk 0,92&percnt; en 0,80&percnt;). Van de hoogrisicopatiënten die acetylsalicylzuur gebruikten kregen echter degenen die tevens ibuprofen gebruikten significant meer trombotische cardiovasculaire aandoeningen (2,14&percnt;) dan degenen die tevens lumiracoxib gebruikten (0,25&percnt;; p < 0,03). Dit versterkt het idee dat de interactie tussen NSAID’s en acetylsalicylzuur bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico klinisch relevant kan zijn.

Van de klassieke NSAID’s is aannemelijk gemaakt dat geen klinisch relevante interactie optreedt tussen acetylsalicylzuur en diclofenac of meloxicam.1 3

Wanneer patiënten met een indicatie voor acetylsalicylzuur een NSAID nodig hebben, verdient het daarom de voorkeur om te kiezen voor een coxib, diclofenac of meloxicam als men niet het risico wil lopen om het tromboseprofylactisch effect van acetylsalicylzuur te verspelen.

Utrecht, mei 2007,

De opmerking van collegae Vollaard et al. dat er aanwijzingen zijn dat ibuprofen een negatieve invloed zou kunnen hebben op remming van de plaatjesfunctie door acetylsalicylzuur is correct. In onze ogen is de bewijsvoering, inclusief de door hen geciteerde post-hocanalyse van de TARGET-studie, voor de dagelijkse praktijkvoering nog beperkt. Er is zeker geen reden om te generaliseren, zoals zij in de laatste zin lijken te doen.