Melatonine: fysiologische en pathofysiologische aspecten en mogelijke toepassingen

Amersfoort, september 2006,

Sinds 1,5 jaar doen wij onderzoek naar slaapstoornissen bij dialysepatiënten. Hierbij speelt melatonine een belangrijke rol. In hun artikel geven De Graaff et al. terecht aan dat toediening van melatonine aan gezonde vrijwilligers geen duidelijk aanvullend effect heeft (2006:1971-5). De endogene melatoninespiegels van een patiënt moeten namelijk bekend zijn voordat overgegaan kan worden op zinvolle melatoninetoediening. Dit betekent dat het circadiaanse ritme van de eigen melatonineproductie moet worden geanalyseerd. Men kan volstaan met het bepalen van de melatoninespiegels door middel van speekselanalyse op 5 tijdstippen: 2 voor het slapengaan, 2 in de ochtend en 1 in de nacht. Bij een gezonde melatonineaanmaak zal de melatonineconcentratie in speeksel om 21:00 uur ’s avonds 4 pg/ml zijn.1 Dit wordt de ‘dim light melatonin onset’ (DLMO) genoemd. Bij een normale DLMO heeft het toedienen van melatonine geen enkel positief effect; het kan zelfs leiden tot een verslechterde slaap. Wanneer de DLMO vertraagd is (zoals onder andere bij het ‘delayed sleep phase syndrome’) of wanneer deze ontbreekt, laat het toedienen van exogene melatonine een verbetering zien van de slaap en de kwaliteit van leven.2 3

Bij dialysepatiënten zien wij een afwijkend melatonineritme (figuur).4 De DLMO ontbreekt of is verlaat.4 In ons onderzoek wordt getracht het circadiaanse ritme te normaliseren door middel van exogene melatonine. Hierbij verwachten we een verbetering van het slaapgedrag en een daaruit resulterende verbetering van de kwaliteit van leven. Tot op heden gaf men aan dialysepatiënten – bij wie slaapproblemen veel voorkomen – vaak chronisch reguliere slaapmiddelen, zoals benzodiazepinen. Behalve dat het effect van de genoemde middelen bij deze patiëntengroep minimaal is (B.C.P.Koch et al., schriftelijke mededeling, 2006), leidt het chronische gebruik van benzodiazepinen tot een verergering van slaapapneu door reductie van de tonus van de bovenste luchtwegen en vermindering van de respons op hypercapnie.5 Slaapapneu, een risicofactor voor het ontstaan van hart- en vaatziekten, komt vaak voor bij dialysepatiënten en is de belangrijkste doodsoorzaak in deze groep. Door het correct toedienen van melatonine hopen wij het gebruik van benzodiazepinen terug te dringen en het circadiaanse ritme te normaliseren, zoals al is beschreven bij patiënten met insomnia.6

Zeist, september 2006,

Het artikel van De Graaff et al. (2006:1971-5) willen wij graag aanvullen. Wij zien regelmatig patiënten die, naast klachten passend bij het postwhiplashsyndroom, ook slaapstoornissen hebben. Slaaponderzoek toont bij hen vaak een ontregeling van het circadiaanse ritme aan. Aangezien de neuroanatomische verbinding van de nucleus suprachiasmaticus naar de glandula pinealis via de hals loopt, en wel via de tractus sympathicus en het ganglion cervicale superius, is het goed mogelijk dat deze door het whiplashtrauma beschadigd is geraakt.1 Melatoninegebruik (5 mg per dag) is een eenvoudige en effectieve behandeling voor (een deel van) de slaapproblemen bij deze patiënten.

Amsterdam, oktober 2006,

De waardevolle aanvullingen van collega Koch en van collega’s Lipovsky en Bühring illustreren fraai dat er nog steeds nieuwe toepassingen van melatonine gezocht én gevonden worden. De resultaten van het onderzoek naar de effecten van melatonine bij dialysepatiënten zien wij met belangstelling tegemoet.

Zwolle, oktober 2006,

De Graaff et al. besteden aandacht aan melatonine, een stof die in toenemende mate als medicament wordt gebruikt (2006:1971-5). Hun artikel geeft mij aanleiding tot enige opmerkingen.

Melatonine is als hormoon weliswaar een lichaamseigen stof, doch externe toediening ervan behoeft – zoals alle vormen van medicatie – gedegen onderzoek naar dosering, effecten en mogelijke bijwerkingen. Dit onderzoek is bij melatonine niet systematisch gedaan, dat wil zeggen niet overeenkomstig de eisen die door instanties als de Food and Drug Administration en de European Medicines Agency worden gesteld wanneer een nieuw geneesmiddel op de markt zal worden gebracht. In die zin is terughoudendheid op zijn plaats.

Melatonine is slaapverwekkend; De Graaff et al. geven hiervoor enkele relevante referenties. Bij gebrek aan vergelijkend onderzoek is echter onduidelijk welke plaats melatonine inneemt te midden van het scala aan slaapbevorderende middelen die op de Nederlandse markt te verkrijgen zijn. Met niet meer bewijsvoering dan mondelinge mededelingen kan men melatonine hoogstens een zwak werkend slaapmiddel noemen.

De andere werking die aan melatonine wordt toegeschreven in het kader van slaapbevordering is de beïnvloeding van het slaap-waakritme. De bewijsvoering hiervoor is aanzienlijk degelijker; ook in Nederland is daartoe goed onderzoek gedaan.1 2 De Graaff et al. vermelden de potentiële toepassingen in dezen; die betreffen vooral slaap- en waakproblemen bij mensen die het ritme niet kunnen vasthouden, zoals blinden en patiënten met encefalopathieën. Verstoringen van het slaap-waakritme komen frequent voor bij kinderen, maar ook bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Daarnaast kan melatonine mogelijk worden toegepast ter voorkoming van jetlag.

De behandeling van al deze stoornissen vereist een goede timing van het geven van melatonine. De Graaff et al. vermelden dit ook, maar geven geen praktische aanwijzingen. Wanneer men melatonine enkele uren voor het gewenste moment van in slaap vallen inneemt, wordt de slaap in de tijd naar voren gehaald. Latere inname geeft precies het omgekeerde effect.1 Bij de genoemde doelgroepen is deze tijdsafhankelijke werking vaak nog ingewikkelder. Verder is de werking van het middel afhankelijk van leefpatronen en van de eigen productie van melatonine door de patiënt. Behandeling met melatonine vereist derhalve speciale kennis en hoort – zeker voor de genoemde indicaties – niet thuis in de algemene praktijk.

Dit alles geeft mij aanleiding om het niet eens te zijn met de conclusie van het artikel dat er ‘een duidelijke rol is weggelegd voor melatonine bij allerhande slaapstoornissen’. Het lijkt beter een afwachtende en voorlopig kritische houding aan te nemen en het middel voor indicaties op slaapgebied in handen van experts te laten.