Gevoelsstoornissen veroorzaakt door multivitaminepreparaten

Amsterdam, november 2005,

De klinische les van collega’s De Kruijk en Notermans (2005:2541-4) en het commentaar daarop van Katan (2005:2545-6) heb ik met belangstelling gelezen. Katan meent dat een toevalsbevinding de aannemelijkste verklaring is bij deze twee gevalsbeschrijvingen en hij gaat dus voorbij aan het feit dat na weglating van het multivitaminepreparaat de (subjectieve) klachten waren verdwenen. Ik vraag mij daarom af of er een gunstige verandering is opgetreden in de afwezige peesrekkingsreflexen en het elektromyogram, en ik ben benieuwd of dubbelblinde placebogecontroleerde herintroductie van pyridoxine (vitamine B6) is overwogen.

Utrecht, december 2005,

Het is een goede zaak dat bij onbegrepen klachten ook ogenschijnlijk ‘onschuldige’ homeopathische middelen en multivitaminepreparaten onder de loep worden genomen, zoals recent geïllustreerd door collega’s De Kruijk en Notermans (2005:2541-4). Een oorzakelijk verband, zoals gesuggereerd wordt tussen het gebruik van hogere doses pyridoxine (hoger dan de dagelijkse behoefte) en het optreden van polyneuropathie, is onzes inziens echter niet gerechtvaardigd op grond van de gepresenteerde gegevens. Pyridoxine in een dosering van 50 mg per dag (versus de 24 en 40 mg in beide casussen) wordt bij de behandeling van refractaire hyperhomocysteïnemie gebruikt zonder noemenswaardige klachten. Ook is het niet ongebruikelijk voor de behandeling van hyperhomocysteïnemie het preparaat Cardox 5 te gebruiken, dat naast foliumzuur en cyanocobalamine, ook 50 mg pyridoxine per tablet bevat. In de vasculaire geneeskunde worden, kortom, met enige regelmaat hogere doses pyridoxine gebruikt, zonder dat hierbij het optreden van een polyneuropathie wordt gezien. Raadpleging van de bijwerkingendatabank van Lareb (www.lareb.nl) vermeldt 1 mogelijke casus van aan pyridoxine gerelateerde polyneuropathie, zonder dat hierbij de dosering pyridoxine staat genoemd. Beide patiënten uit de klinische les gebruikten een mulitivitaminepreparaat. Er kan dus hoogstens geconcludeerd worden dat er een relatie lijkt te bestaan tussen de polyneuropathie van beide patiënten en het gebruik van multivitaminepreparaten, zeker omdat de klachten verdwenen na het staken hiervan. Het ultieme bewijs voor een relatie tussen medicament en een veronderstelde bijwerking wordt geleverd indien men na het staken van het gebruik het middel opnieuw toedient (‘rechallenge’), waarna de klachten moeten terugkomen.1 Bij beide patiënten is dit niet gebeurd. Een direct verband tussen de polyneuropathie en het gebruik van pyridoxine was aannemelijker geweest als na het staken van het gebruik van de multivitaminepreparaten er pyridoxine in dezelfde doseringen was teruggegeven. De studies die als ondersteuning voor de beschreven relatie worden aangehaald zijn niet vergelijkbaar met de gepresenteerde casus: in al deze studies werden hoge doses pyridoxine gebruikt (200-6000 mg per dag). Ten slotte dient opgemerkt te worden dat diverse studies aantonen dat pyridoxinesuppletie juist zinvol is bij de behandeling van perifere polyneuropathie, met name bij diabetici en dialysepatiënten.2 3 Een ander bestanddeel van de multivitaminepreparaten dat de polyneuropathie veroorzaakte, is gezien het bovenstaande waarschijnlijker. Figuur 2b in het artikel suggereert dat het preparaat van patiënt A in ieder geval meer dan een multivitaminepreparaat is.

Blaricum, december 2005,

Wij zijn het met collega Herweijer eens dat het reversibele karakter van de klachten van beschreven patiënten pleit tegen een toevallig verhoogde vitamine-B6-concentratie bij een idiopathische polyneuropathie. De beschreven bevinding van de pyridoxinegerelateerde polyneuropathie werd echter wel gedaan bij reguliere patiënten, hetgeen een ‘experimentele’ hernieuwde blootstelling aan de pyridoxine, zoals voorgesteld door Herweijer en door collega’s Spiering en Visseren, niet opportuun maakt. Wij zijn het niet eens met het deel van het commentaar van Spiering en Visseren waarin gesuggereerd wordt dat de pyridoxine in de beschreven dosering niet gerelateerd kan zijn aan de lichte polyneuropathie, omdat dit nooit eerder beschreven is. De vraag is eerder of er in het verleden genoeg aandacht is geweest voor een lichte polyneuropathie bij hogere therapeutische doseringen pyridoxine. De mogelijkheid dat een andere substantie in het multivitaminepreparaat verantwoordelijk is voor de polyneuropathie is inderdaad niet uitgesloten. Het is wenselijk dat onze hypothese in de toekomst op een wetenschappelijke manier wordt getoetst.

Wageningen, november 2005,

Collega Herweijer stelt een dubbelblinde placebogecontroleerde provocatie voor om na te gaan of het verband tussen lage doses pyridoxine en gevoelsstoornissen causaal was. Zo’n studie is geen simpele zaak, want de patiënten hadden de vitaminepreparaten tenminste een jaar geslikt voor zij met klachten op het spreekuur van de neuroloog verschenen. Zowel de placebo- als de werkelijke behandeling zou dus minimaal een jaar moeten duren, en met een uitwasperiode van 6 maanden ertussenin wordt dat bij elkaar 2,5 jaar. Maar zo’n onderzoek zou wel zeer waardevol zijn, want als wordt aangetoond dat vitamine B6 neurotoxisch is in deze lage doses, heeft dat consequenties voor miljoenen gebruikers wereldwijd.

Den Haag, november 2005,

Katan (2005:2545-6) noemt wel de door Amerikaanse en Engelse autoriteiten vastgestelde bovengrens van inname voor pyridoxine, maar niet de door het Scientific Committee on Food (SCF) van de Europese Unie (EU) vastgestelde bovengrens (http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scf/out80c_en.pdf).1 Deze EU-grenswaarde, die is overgenomen door de Commissie Voedingsnormen van de Gezondheidsraad,2 is vastgesteld op 25 mg/dag. Bij het afleiden van deze EU-norm is, in tegenstelling tot bij de Amerikaanse norm van 200 mg/dag, wel rekening gehouden met de bevindingen uit de studies van Dalton en Dalton.3 In dit onderzoek werd het verloop gerapporteerd van neurologische klachten bij 172 vrouwen die behandeld werden voor het premenstrueel syndroom met dagdoseringen tussen de 50 en 500 mg, en bij wie al effecten werden gerapporteerd bij een inname van 50 mg per dag, dus hetzelfde lage bereik als in de gerapporteerde casus van collega’s De Kruijk en Notermans. Hoewel op dit Engelse onderzoek inderdaad methodologisch veel valt af te dingen, concludeerde het SCF dat de kans op neurologische complicaties bij langdurig gebruik – langer dan een jaar – weliswaar klein is, maar niet geheel kan worden uitgesloten. Op grond van de beschikbare literatuur concludeerde het SCF tevens dat doseringen vanaf 500 mg per dag als potentieel toxisch moeten worden beschouwd, maar dat voor doseringen tussen 100-500 mg per dag onvoldoende resultaten van gecontroleerd onderzoek beschikbaar zijn om een conclusie te kunnen trekken. De veilige bovengrens van inname voor volwassenen is vastgesteld op 25 mg per dag, gebaseerd op de gemiddelde inname van vrouwen in de groep bij wie in het onderzoek van Dalton en Dalton neurologische klachten werden vastgesteld (circa 100 mg per dag). Vanwege de schaarse gegevens en de mogelijke langetermijneffecten is hierbij een relatief grote onzekerheidsfactor van 4 toegepast. Deze EU-bovengrens geldt als uitgangswaarde bij het vaststellen van maximumhoeveelheden voor vitaminen en mineralen in een dagelijkse portie, zoals aangekondigd in EU-richtlijn 2002/46/EG. In het kader van deze richtlijn zullen doseringen > 25 mg/dag naar verwachting in de nabije toekomst niet langer zijn toegestaan voor voedingssupplementen.