Suïcidale ideaties en suïcidepogingen na instelling op aripiprazol, een nieuw antipsychoticum

Assen, oktober 2005,

De 5 gevalsbeschrijvingen van collega’s Scholten en Selten (2005:2296-8) hebben de aandacht getrokken. Op hun waarschuwing met betrekking tot aripiprazol valt af te dingen.

In al hun casussen was sprake van opvallende slaapproblemen. Niet vermeld werd of deze behandeld werden en of aripiprazol ’s ochtends werd ingenomen. Bij 2 patiënten (A en B) werd tijdens de overstap naar aripiprazol het voorgaande antipsychotische medicatiegebruik snel gestopt gezien het ziektebeloop en in één geval (patiënt A) werd de dosis aripiprazol ondanks klachten verhoogd. Aripiprazol is niet het antipsychoticum van eerste keuze bij de ziekte van Parkinson. Het ziektebeloop na 18 weken is niet zonder meer toe te schrijven aan aripiprazol (patiënt C). De promethazineoverdosis kan een delier hebben veroorzaakt en daarmee is de verbetering van het klinisch beeld niet een gevolg van het staken van het aripiprazolgebruik. Alhoewel citalopram (patiënt B) weinig interactie met antipsychotica geeft, was de dosering hiervan opvallend hoog. De vraag rijst of verandering van de depressiebehandeling niet op haar plaats was. Bij 3 patiënten (patiënten A, B en D) was weliswaar geen sprake van suïcidale ideatie, maar wel van depressie of angst of eetstoornis voordat zij werden ingesteld.

In ons bestand van 473 patiënten zijn nu 66 patiënten behandeld (geweest) met aripiprazol. Zo’n 50 patiënten zijn tevreden. Bij ruim een kwart van de patiënten is het aripiprazolgebruik gestaakt, maar bij geen van hen vanwege suïcidale ideatie. Wel speelden onrust, slaapstoornissen en soms acathisie een rol. Dit leidde tot angst en betrekkingsideeën. Bij 10 patiënten probeerden wij over te stappen van clozapine naar aripiprazol, hetgeen bij 8 gepaard ging met een recidiefpsychose.

Wij adviseren bij een overstap naar aripiprazol om tenminste enkele weken met de combinatie met het oorspronkelijke middel door te gaan op geleide van het klinisch beeld en om slaapklachten tenminste 4 weken te behandelen. Dan nog zijn er recidieven of verergeringen. Die waren er bij de overstap van de klassieke naar moderne antipsychotica ook, bij 20-30% van de patiënten. Of daar suïcidale ideaties bij voorkwamen, is slecht gedocumenteerd. In registraties en vergelijkende studies werden antidepressieve eigenschappen van aripiprazol gemeld. Voorts werd melding gemaakt van suïcidepogingen (0,6%) en suïcide (0,3%; n = 5000) tijdens de behandeling (www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/abilify/089304en6.pdf).1 In de CATIE-studie bleken suïcidale overwegingen en suïcidepogingen tijdens behandeling met alle andere nieuwe antipsychotica in vergelijkbare frequentie voor te komen.2 Verder moeten wij ons bewust zijn van negatieve selectie bij de toepassing van een nieuw middel en komen depressies frequent (25-30%) postpsychotisch voor.3 Veelal hebben deze depressies te maken met de bewustwording van de stoornis.4 Een louter psychofarmacologisch verband met aripiprazol is te eenzijdig causaal gepostuleerd door Scholten en Selten. Waakzaamheid blijft geboden bij alle overstapperikelen. Die interventie moet zorgvuldig begeleid worden met voorlichting, frequente controles en signaleringsplannen.5

Utrecht, november 2005,

Uit de slotzin van collega’s Slooff en Arends maken wij op dat zij het eens zijn met de strekking van ons betoog, namelijk dat instellen op en overzetten naar het nieuwe antipsychoticum aripiprazol voorzichtig dient plaats te vinden. Zij noemen echter ook verschillende argumenten waarmee zij de door ons geschetste risico’s proberen te relativeren. Graag willen wij hier nader op ingaan.

Om te beginnen het punt van de selectie. De frequentie van suïcidepogingen en suïcides tijdens de behandeling met aripiprazol of andere antipsychotica is bestudeerd bij een positieve selectie van patiënten.1 2 Zij die eerder niet gunstig reageerden op een behandeling met een antipsychoticum werden van deze onderzoeken uitgesloten. Het is derhalve nog niet goed bekend hoe veilig aripiprazol is op dit gebied in de dagelijkse praktijk. Dit is ook het standpunt van de Cochrane Collaboration.3 Er is geen sprake geweest van een negatieve selectie van patiënten aan wie wij aripiprazol hebben voorgeschreven. Patiënten D en E hadden nooit eerder een antipsychoticum gebruikt en patiënt A was al lange tijd stabiel op olanzapine, maar wilde graag over op aripiprazol vanwege gewichtstoename. Het is waar dat patiënten A, B en D bekend waren wegens depressieve klachten, angstklachten of eetproblemen, maar dit had vóór het gebruik van aripiprazol nooit geleid tot suïcidale ideaties. Bij geen van de patiënten was sprake van een gebrekkig ziektebesef voordat met aripiprazol werd gestart en geen van hen zei dat toename van ziektebesef mee had gespeeld in de ontwikkeling van suïcidegedachten. Patiënt C had geen delier toen hij de overdosis innam. Bij die patiënten bij wie omzetting plaatsvond van een ander antipsychoticum naar aripiprazol is dit uiterst zorgvuldig en langzaam gebeurd. Aripiprazol werd eerst 2 tot 3 weken naast het oude middel gegeven, waarna het oude middel op geleide van het beeld voorzichtig in de loop van enkele weken werd afgebouwd. Voor de slaapproblemen werden benzodiazepinen voorgeschreven. Bij patiënt A werd op advies van de fabrikant de dosering aripiprazol verhoogd, met als argument dat de sedatieve werking van aripiprazol dan mogelijk tot vermindering van slaapklachten zou leiden. Overigens maakte de groep van 5 gerapporteerde patiënten deel uit van een nog grotere groep bij wie het gebruik van aripiprazol gestaakt moest worden vanwege te grote onrust of toename van de psychose.

Slooff en Arends betogen met nadruk dat bij hen inmiddels 50 patiënten naar tevredenheid zijn ingesteld op aripiprazol, maar wij hebben niet willen betwisten dat patiënten baat kunnen hebben bij dit middel. Wij hebben de aandacht gevraagd voor enkele belangrijke, potentiële bijwerkingen.

’s-Hertogenbosch, november 2005,

Collega’s Scholten en Selten (2005:2296-8) beschrijven 5 casussen van onrust of acathisie, slaapstoornissen en (impulsief) suïcidaal gedrag als mogelijke bijwerkingen bij gebruik van het nieuwe antipsychoticum aripiprazol. Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ontving in de periode tot en met 15 november 2005 39 meldingen van mogelijke bijwerkingen in verband met het gebruik van aripiprazol. Onrust of acathisie (5 meldingen), slaapstoornissen (7 meldingen) en suïcidaliteit of geslaagde suïcide (7 meldingen, waarvan 4 door Scholten en Selten beschreven casussen) werden naar verhouding vaker gemeld als reactie op aripiprazol dan op de andere antipsychotica.

Volgens de auteurs is het mechanisme dat ten grondslag zou kunnen liggen aan deze klachten nog onduidelijk. Theoretisch gezien is er een verband mogelijk tussen de beschreven bijwerkingen en de farmacologische effecten van aripiprazol. Aripiprazol is een partiële dopamine-2(D2)-receptoragonist en heeft daarnaast partiële agonistische activiteit op 5-hydroxytryptamine(HT)1A- en antagonistische activiteit op 5HT2A-receptoren (www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/abilify/abilify.htm).1 Dit partiële D2-agonisme betekent dat aripiprazol slechts een deel van de D2-receptoren waaraan het zich bindt, zal stimuleren. Indien aripiprazol alle beschikbare dopaminereceptoren bezet, wordt slechts gemiddeld 30% hiervan geactiveerd.2 Bij hoge concentraties aripiprazol wordt slechts 30% van het met dopamine bereikbare effect gehaald. De mate van activatie is per individu verschillend en kan lager of hoger zijn dan deze 30%. Aripiprazol heeft voor de D2-receptoren een hogere affiniteit dan dopamine zelf. Als aripiprazol eenmaal gebonden is, zal dopamine nauwelijks meer kunnen binden aan deze receptoren. In gebieden met veel dopamineactiviteit werkt aripiprazol zo als een relatieve dopamineantagonist.2

Aripiprazol heeft, in tegenstelling tot andere antipsychotica, weinig affiniteit voor de postsynaptische D1-receptoren in de prefrontale cortex. Het remt het effect van de 5HT2A-receptoren, waardoor de afgifte van dopamine toeneemt. De afgifte van dopamine in de prefrontale cortex neemt dus toe en de postsynaptische D1-receptoren zijn niet geblokkeerd. Dit resulteert in een verbetering van het cognitief en emotioneel functioneren. De motivatie tot gedrag en daadwerkelijk initiatief nemen toe (www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/abilify/abilify.htm).2-4 Hierdoor zouden de onrust, de slapeloosheid en de impulsieve suïcides of pogingen daartoe verklaard kunnen worden. De klassieke en de atypische antipsychotica, D2-antagonisten, remmen in alle gebieden de dopaminerge activiteit, wat tot een opregulatie van de dopaminereceptoren leidt.5 6 Indien iemand met deze stoffen behandeld is, voorafgaand aan behandeling met aripiprazol, bestaat de mogelijkheid dat aripiprazol in een dergelijke situatie agonistisch werkt. Juist vanwege het partiële agonistische werkingsmechanisme is het uiteindelijke effect moeilijk voorspelbaar. Bij patiënten A en B traden de klachten van slapeloosheid en onrust op na 4 dagen respectievelijk een week na de start van het aripiprazolgebruik. Patiënten D en E werden de novo ingesteld op aripiprazol, beiden vanwege een waanstoornis. Latentietijden werden bij deze patiënten niet vermeld; er wordt gesuggereerd dat deze kort waren. Het is mogelijk dat bovengenoemd mechanisme in deze casussen een rol heeft gespeeld. Patiënt C ondernam 18 weken na start van het aripiprazolgebruik een suïcidepoging. In dit geval speelde mogelijk een complexere problematiek een rol. Een relatie met aripiprazol zou, op basis van het mogelijke mechanisme, minder waarschijnlijk zijn.

Assen, oktober 2005,

De 5 gevalsbeschrijvingen van collega’s Scholten en Selten (2005:2296-8) hebben de aandacht getrokken. Op hun waarschuwing met betrekking tot aripiprazol valt af te dingen.

In al hun casussen was sprake van opvallende slaapproblemen. Niet vermeld werd of deze behandeld werden en of aripiprazol ’s ochtends werd ingenomen. Bij 2 patiënten (A en B) werd tijdens de overstap naar aripiprazol het voorgaande antipsychotische medicatiegebruik snel gestopt gezien het ziektebeloop en in één geval (patiënt A) werd de dosis aripiprazol ondanks klachten verhoogd. Aripiprazol is niet het antipsychoticum van eerste keuze bij de ziekte van Parkinson. Het ziektebeloop na 18 weken is niet zonder meer toe te schrijven aan aripiprazol (patiënt C). De promethazineoverdosis kan een delier hebben veroorzaakt en daarmee is de verbetering van het klinisch beeld niet een gevolg van het staken van het aripiprazolgebruik. Alhoewel citalopram (patiënt B) weinig interactie met antipsychotica geeft, was de dosering hiervan opvallend hoog. De vraag rijst of verandering van de depressiebehandeling niet op haar plaats was. Bij 3 patiënten (patiënten A, B en D) was weliswaar geen sprake van suïcidale ideatie, maar wel van depressie of angst of eetstoornis voordat zij werden ingesteld.

In ons bestand van 473 patiënten zijn nu 66 patiënten behandeld (geweest) met aripiprazol. Zo’n 50 patiënten zijn tevreden. Bij ruim een kwart van de patiënten is het aripiprazolgebruik gestaakt, maar bij geen van hen vanwege suïcidale ideatie. Wel speelden onrust, slaapstoornissen en soms acathisie een rol. Dit leidde tot angst en betrekkingsideeën. Bij 10 patiënten probeerden wij over te stappen van clozapine naar aripiprazol, hetgeen bij 8 gepaard ging met een recidiefpsychose.

Wij adviseren bij een overstap naar aripiprazol om tenminste enkele weken met de combinatie met het oorspronkelijke middel door te gaan op geleide van het klinisch beeld en om slaapklachten tenminste 4 weken te behandelen. Dan nog zijn er recidieven of verergeringen. Die waren er bij de overstap van de klassieke naar moderne antipsychotica ook, bij 20-30% van de patiënten. Of daar suïcidale ideaties bij voorkwamen, is slecht gedocumenteerd. In registraties en vergelijkende studies werden antidepressieve eigenschappen van aripiprazol gemeld. Voorts werd melding gemaakt van suïcidepogingen (0,6%) en suïcide (0,3%; n = 5000) tijdens de behandeling (www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/abilify/089304en6.pdf).1 In de CATIE-studie bleken suïcidale overwegingen en suïcidepogingen tijdens behandeling met alle andere nieuwe antipsychotica in vergelijkbare frequentie voor te komen.2 Verder moeten wij ons bewust zijn van negatieve selectie bij de toepassing van een nieuw middel en komen depressies frequent (25-30%) postpsychotisch voor.3 Veelal hebben deze depressies te maken met de bewustwording van de stoornis.4 Een louter psychofarmacologisch verband met aripiprazol is te eenzijdig causaal gepostuleerd door Scholten en Selten. Waakzaamheid blijft geboden bij alle overstapperikelen. Die interventie moet zorgvuldig begeleid worden met voorlichting, frequente controles en signaleringsplannen.5

Utrecht, november 2005,

Uit de slotzin van collega’s Slooff en Arends maken wij op dat zij het eens zijn met de strekking van ons betoog, namelijk dat instellen op en overzetten naar het nieuwe antipsychoticum aripiprazol voorzichtig dient plaats te vinden. Zij noemen echter ook verschillende argumenten waarmee zij de door ons geschetste risico’s proberen te relativeren. Graag willen wij hier nader op ingaan.

Om te beginnen het punt van de selectie. De frequentie van suïcidepogingen en suïcides tijdens de behandeling met aripiprazol of andere antipsychotica is bestudeerd bij een positieve selectie van patiënten.1 2 Zij die eerder niet gunstig reageerden op een behandeling met een antipsychoticum werden van deze onderzoeken uitgesloten. Het is derhalve nog niet goed bekend hoe veilig aripiprazol is op dit gebied in de dagelijkse praktijk. Dit is ook het standpunt van de Cochrane Collaboration.3 Er is geen sprake geweest van een negatieve selectie van patiënten aan wie wij aripiprazol hebben voorgeschreven. Patiënten D en E hadden nooit eerder een antipsychoticum gebruikt en patiënt A was al lange tijd stabiel op olanzapine, maar wilde graag over op aripiprazol vanwege gewichtstoename. Het is waar dat patiënten A, B en D bekend waren wegens depressieve klachten, angstklachten of eetproblemen, maar dit had vóór het gebruik van aripiprazol nooit geleid tot suïcidale ideaties. Bij geen van de patiënten was sprake van een gebrekkig ziektebesef voordat met aripiprazol werd gestart en geen van hen zei dat toename van ziektebesef mee had gespeeld in de ontwikkeling van suïcidegedachten. Patiënt C had geen delier toen hij de overdosis innam. Bij die patiënten bij wie omzetting plaatsvond van een ander antipsychoticum naar aripiprazol is dit uiterst zorgvuldig en langzaam gebeurd. Aripiprazol werd eerst 2 tot 3 weken naast het oude middel gegeven, waarna het oude middel op geleide van het beeld voorzichtig in de loop van enkele weken werd afgebouwd. Voor de slaapproblemen werden benzodiazepinen voorgeschreven. Bij patiënt A werd op advies van de fabrikant de dosering aripiprazol verhoogd, met als argument dat de sedatieve werking van aripiprazol dan mogelijk tot vermindering van slaapklachten zou leiden. Overigens maakte de groep van 5 gerapporteerde patiënten deel uit van een nog grotere groep bij wie het gebruik van aripiprazol gestaakt moest worden vanwege te grote onrust of toename van de psychose.

Slooff en Arends betogen met nadruk dat bij hen inmiddels 50 patiënten naar tevredenheid zijn ingesteld op aripiprazol, maar wij hebben niet willen betwisten dat patiënten baat kunnen hebben bij dit middel. Wij hebben de aandacht gevraagd voor enkele belangrijke, potentiële bijwerkingen.