Polymyalgia rheumatica en arteriitis temporalis

Muiderberg, september 2005,

Bij het artikel van Vos et al. (2005:1932-7) wil ik enkele klinisch-chemische opmerkingen maken. Afgezien van de bekende voordelen van C-reactieve proteïne (CRP) boven BSE,1 reageert CRP sneller dan BSE op een verandering van de ziekteactiviteit. Bovendien is prednis(ol)ongebruik een verlagende factor voor BSE, los van de ziekteactiviteit.2 Belangrijk is de vermelding van de auteurs dat de BSE bij presentatie normaal kan zijn. Hieraan kan worden toegevoegd dat de CRP dan doorgaans wel verhoogd is.3 Salvarani et al. noemen CRP een gevoeligere parameter dan BSE, zowel voor de diagnose als de follow-up van polymyalgia rheumatica en arteriitis temporalis.4

Uit de door de auteurs genoemde bijwerkingen van prednis(ol)on laten zich enkele wenselijke onderzoeken afleiden gedurende follow-up: naar glucose, tensie en oogboldruk. Hieraan zou ik nog enkele bijwerkingen willen toevoegen. Prednis(ol)on kan, vanwege zijn enigszins aldosteronachtige werking resulteren in een daling van de kaliumconcentratie, meestal nog binnen het normale gebied, soms zelfs in hypokaliëmie.2 In dit verband is het zinvol de kaliumconcentratie te bepalen en ook een kaliumrijk dieet voor te schrijven. Verder vermindert prednis(ol)on de calciumabsorptie in de darm5 en verhoogt het de uitscheiding van calcium via de urine,6 7 en dit kan leiden tot secundaire hyperparathyreoïdie. Ouderen hebben daarnaast een grotere behoefte aan vitamine D, daar de vorming van actief vitamine D bij hen minder efficiënt verloopt. Ook lijkt prednis(ol)on de vitamine-D-concentratie in de circulatie te verminderen.8 Alle genoemde factoren beïnvloeden de calciumconcentratie in bloed (opwaarts en neerwaarts) en het is zinvol de calciumconcentratie van tijd tot tijd te bepalen. Daar prednis(ol)on de afgifte van thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) enigszins onderdrukt,9 lijkt ook een TSH-bepaling niet overbodig.10

Rotterdam, september 2005,

Het in figuur 2 van het artikel van Vos et al. (2005:1932-7) weergegeven pathogenetisch model voor arteriitis temporalis is vooral het werk van Weyand en Goronzy. Deze onderzoekers stelden onder andere vast dat interferon-γ (IFNγ) een sleutelrol speelt bij arteriitis temporalis en niet voorkomt bij polymyalgia rheumatica.1 IFNγ stimuleert zowel de macrofagenactiviteit in de adventitia, resulterend in de productie van interleukine(IL)-1 en -6, als de macrofagenactiviteit in de media, resulterend in de productie van reactieve zuurstofmetabolieten, metalloproteïnasen en groeifactoren. Verder onderzochten zij in een chimerisch muismodel de invloed van glucocorticoïden en acetylsalicylzuur op de productie van IFNγ, IL-1 en IL-6.2 Glucocorticoïden bleken uitstekende remmers te zijn van IL-1 en IL-6, maar uitermate zwakke remmers van IFNγ. Pas bij een zeer hoge dosis prednison (20 mg/kg/dag) trad een duidelijke remming van de IFNγ-productie op.

Acetylsalicylzuur daarentegen bleek een zwakke remmer van IL-1 en IL-6 te zijn, maar een uitstekende remmer van IFNγ. Bij een klinisch relevante dosis van 20 mg/kg/dag bleek het in staat om de productie van IFNγ met 65% te reduceren.

Mede op basis van bovengenoemde gegevens werd onlangs in de Mayo Clinics onderzocht of pulstherapie met methylprednisolon uiteindelijk een prednisonsparend effect kan hebben.3 Patiënten kregen gedurende 3 dagen methylprednisolon 15 mg/kg intraveneus of placebo naast prednison 40 mg per dag per os. Na 34 weken werd gekeken hoeveel patiënten minder dan 5 mg prednison gebruikten. In de methylprednisolongroep was dit bij 10 van de 14 patiënten het geval, in de placebogroep bij 2 van de 12 patiënten (p = 0,008). Acetylsalicylzuur in een dosis van 1,5-2 g/dag zou als remmer van IFNγ in theorie een vergelijkbare steroïdbesparing moeten kunnen opleveren.

Over de effectiviteit van acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer bij arteriitis temporalis bestaat inmiddels meer zekerheid.4 In een retrospectieve patiënt-controlestudie van 175 patiënten gebruikten 36 patiënten (21%) op het moment van het stellen van de diagnose acetylsalicylzuur in een dosis van 100 mg/dag. Slechts 3 van de acetylsalicylzuurgebruikers (8%) presenteerden zich met craniële ischemische complicaties (beroerten, visusverlies), terwijl dit bij de niet-gebruikers bij 36 patiënten (21%) voorkwam (p = 0,01). Bij 166 patiënten die hierna tenminste 3 maanden gevolgd werden, ontstonden bij 3% van de acetylsalicylzuurgebruikers en bij 13% van de patiënten die uitsluitend behandeld werden met glucocorticoïden craniële ischemische complicaties (p = 0,02). Op grond van deze laatste studie adviseer ik patiënten om naast glucocorticoïden ook een lage dosis acetylsalicylzuur te gebruiken, met daarbij een protonpompremmer als maagbeschermer.

Utrecht, september 2005,

Wij danken collega Wouters voor zijn opmerkingen betreffende de rol die acetylsalicylzuur in verschillende doseringen kan hebben bij de behandeling van arteriitis temporalis.

Weyand et al.1 ontwikkelden een uniek diermodel door stukjes van de A. temporalis van patiënten met arteriitis temporalis te transplanteren in muizen met ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID).1 In dit model bestudeerden zij de effecten van toediening van dexamethason en acetylsalicylzuur op mediatoren van het vasculaire ontstekingsproces. Glucocorticoïden ontlenen hun anti-inflammatoire effecten aan remming van de nucleaire-factor-κB(NF-κB)-route. Glucocorticoïden kunnen daardoor de productie van IL-1 en IL-6 door macrofagen en van IL-2 door T-cellen effectief remmen. Echter, het remmen van de productie van IFNγ, het T-celcytokine dat centraal staat in de pathogenese van arteriitis temporalis, lukt alleen indien gedurende enkele weken zeer hoge doses (equivalent aan 20 mg/kg humaan lichaamsgewicht prednison per dag) worden toegediend.1 Aangetoond werd dat acetylsalicylzuur in doseringen die equivalent zijn aan 20 respectievelijk 110 mg/kg humaan lichaamsgewicht de IFNγ-productie tot 38&percnt; respectievelijk < 20&percnt; van de uitgangswaarde kunnen reduceren.1 Dit effect van hoge doses acetylsalicylzuur blijkt te berusten op remming van de vorming van de transcriptiefactor activatieproteïne-1 (AP-1) in geactiveerde T-cellen en niet op remming van NF-κB of de prostaglandinesynthese (het structureel niet-verwante middel indometacine blijkt geen effect te hebben op de IFNγ-productie). Deze bevindingen suggereren dat glucocorticoïden en hoge doses acetylsalicylzuur synergistisch kunnen werken in het onderdrukken van de vasculaire ontstekingsreactie. Toekomstig prospectief onderzoek bij patiënten met arteriitis temporalis is nodig om na te gaan of: (a) hoge doses acetylsalicylzuur inderdaad een relevant steroïdsparend effect hebben; (b) bij langdurig (jaren) volgehouden gebruik van hoge doses acetylsalicylzuur de late complicaties van veronderstelde sluimerende ziekteactiviteit kunnen worden voorkomen; en (c) de gunstige effecten opwegen tegen de te verwachten bijwerkingen.

Achter het geven van lage doses acetylsalicylzuur (100 mg/dag) aan patiënten met arteriitis temporalis ligt een geheel andere gedachte ten grondslag dan bij het toedienen van hoge doses (grammen/dag). Lage doses acetylsalicylzuur veroorzaken in trombocyten een irreversibele remming van het enzym cyclo-oxygenase en remmen daardoor de productie van het prostaglandine tromboxaan A2 en als gevolg daarvan de aggregatie van trombocyten. Omdat trombose geen kenmerk is van de klassieke microscopische bevindingen in door arteriitis aangetaste temporaalarteriën, zou men in eerste instantie niet verwachten dat lage doses acetylsalicylzuur de gevreesde ischemische complicaties bij dit ziektebeeld kunnen voorkomen. Echter, in vertebrale arteriën van patiënten met arteriitis temporalis is trombose wel gerapporteerd2 en het is niet uit te sluiten dat trombose of uit trombocyten opgebouwde trombi een rol spelen bij afsluiting van kleinere, meer distaal gelegen ontstoken bloedvaatjes. Het unieke retrospectieve onderzoek van Nesher et al.3 geeft steun aan deze gedachte. De auteurs stelden vast dat het gebruik van 100 mg acetylsalicylzuur per dag de kans op craniële ischemische complicaties van arteriitis temporalis zowel bij presentatie als bij follow-up 5 maal kleiner maakt. Dat in deze studie vooral patiënten met bijkomende cardiovasculaire risicofactoren, dus met een hoger risico op ischemische complicaties, acetylsalicylzuur kregen, maakt de bevindingen alleen maar sterker. In het commentaar dat de studie van Nesher et al. begeleidde,4 werden de bevindingen als zo overtuigend beschouwd dat gesteld werd dat men aan de meeste patiënten met arteriitis temporalis een lage dosis acetylsalicylzuur niet moet onthouden – ondanks het feit dat inherent aan het retrospectieve karakter van dit onderzoek een aantal belangrijke gegevens, bijvoorbeeld over rookgedrag en het gebruik van statinen, niet bekend was. Voorgesteld werd zelfs om deze behandeling levenslang te continueren.

De belangrijkste bijwerking van lage doses acetylsalicylzuur zijn tractus-digestivusbloedingen. De kans daarop ligt bij chronisch gebruik in de orde van 1 op 100 tot 1 op 500 en wordt beïnvloed door leeftijd, voorgeschiedenis met recent bloedverlies uit de tractus digestivus, gebruik van anticoagulantia en waarschijnlijk ook door gebruik van prednison.5 Het lijkt niet waarschijnlijk dat op korte termijn gegevens over de voor- en nadelen van lage doses acetylsalicylzuur beschikbaar komen uit een gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd onderzoek. Op grond van de thans beschikbare gegevens zijn wij het met Wouters eens dat men er bij de meeste patiënten met arteriitis temporalis goed aan doet om naast glucocorticoïden een lage dosis acetylsalicylzuur (100 mg/dag) voor te schrijven, eventueel gecombineerd met een protonpompremmer.

Leeuwarden, september 2005,

Aangezien blijvend visusverlies een gevreesde complicatie is en spoedige behandeling met een hoge dosis corticosteroïden dit voorkomt, is het van groot belang bij enig vermoeden van arteriitis temporalis deze aandoening met zekerheid te kunnen vaststellen of uitsluiten.

Zoals bekend doet de granulomateuze ontsteking van de arteriitis temporalis zich focaal en segmentaal voor. Vos et al. (2005:1932-7) stellen dan ook dat voor de diagnostiek een tenminste 3 cm lang biopt uit deze arterie moet worden genomen teneinde de a-priorikans op een fout-negatieve uitslag te minimaliseren.

Naast de invasieve diagnostiek in de zin van een A.-temporalisbiopsie heeft echografie van de A. temporalis mogelijk een (nog nader te duiden) plaats in de diagnostiek.

Schmidt et al. toonden aan dat een donkere halo rond het lumen van de temporaalarterie specifiek is voor de diagnose ‘arteriitis temporalis’.1 Uit een latere meta-analyse blijkt dat de testresultaten worden beïnvloed door de voorafkans.2 De afwezigheid van een halo bij een lage voorafkans sluit een arteriitis temporalis vrijwel uit. Salvarini et al. vonden slechts echografische afwijkingen bij patiënten die bij palpatie een afwezige pulsatie of een pijnlijke of verdikte A. temporalis hadden.3

Hoewel echografie de biopsie in de diagnostiek van arteriitis temporalis niet kan vervangen, hebben wij klinisch de indruk dat echografisch onderzoek – mits uitgevoerd door een onderzoeker met ervaring hiermee – gevoeliger is dan palpatie en dat een gericht biopt uit een met echografie gemarkeerd halogebied de kans op een fout-negatieve uitslag reduceert. De waarde van echografie voor de screening op arteriitis temporalis dient echter nog nader te worden onderzocht in een goed gedefinieerde groep patiënten.

Utrecht, september 2005,

Collega’s Houtman et al. schrijven terecht dat er aanwijzingen zijn dat (in ervaren handen) echografie van de A. temporalis een plaats kan hebben in de diagnostiek van arteriitis temporalis. Ook zijn wij het eens met hun opmerking dat uitkomsten van nader onderzoek noodzakelijk zijn voordat men deze techniek als standaard kan beschouwen bij het diagnostisch onderzoek bij een patiënt bij wie men dit ziektebeeld vermoedt.