Dilemma's rond de behandeling van patiënten met een centrale longembolie op de spiraal-CT-scan zonder tekenen van cardiogene shock

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 1373.

Longembolie is een veelvoorkomende, potentieel fatale aandoening, waarbij de sterfte, indien onbehandeld, 26 bedraagt.1 De behandeling van longembolie bestaat doorgaans uit heparine (met een laag moleculair gewicht) en cumarinederivaten. Massale levensbedreigende longembolie is een indicatie voor trombolytische therapie. In toenemende mate wordt deze therapie ook gepropageerd bij patiënten met longembolie en rechterventrikeldisfunctie (submassale longembolie), aangezien bij deze categorie de sterfte verhoogd is.2 Trombolyse gaat echter gepaard met een aanzienlijk bloedingsrisico.

Met de spiraalcomputertomografie(CT)-scan kunnen embolieën in het longvaatbed nauwkeurig in beeld worden gebracht. Aan de hand van drie casussen willen wij laten zien welke therapeutische dilemma’s door de bevinding van een centrale longembolie bij hemodynamisch stabiele patiënten kunnen ontstaan.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een vrouw van 64 jaar, werd verwezen wegens acuut ontstane pijn op de borst en hartkloppingen. De pijn straalde uit naar de kaken en de linker bovenarm en hield 20 min aan. Patiënte was hierbij niet kortademig. Zij had nooit eerder een trombo-embolie. Zij was sinds 3 maanden bekend wegens de ziekte van Kahler met osteolytische haarden. Vanwege rugpijn was patiënte minder mobiel. Sedert 2 weken werd zij behandeld met vincristine, doxorubicine en dexamethason. Na een week ontstond paroxismaal atriumfibrilleren, waarvoor gestart werd met digoxine. Als medicatie gebruikte zij verder morfinepleisters en co-trimoxazol 480 mg 1 dd.

Bij lichamelijk onderzoek werd een niet-dyspnoïsche vrouw gezien met een ademhalingsfrequentie van 16/min. De bloeddruk was 140/85 mmHg, de polsfrequentie 88 slagen/min, de lichaamstemperatuur 37,5°C en de saturatie zonder zuurstof 95. De centraalveneuze druk (CVD) was normaal. Het onderzoek van hart, longen, abdomen en extremiteiten was normaal.

Bij laboratoriumonderzoek werd pancytopenie geconstateerd: hemoglobine 6,7 mmol/l, leukocyten 1,3 × 10⁹/l en trombocyten 111 × 10⁹/l. De creatininekinasewaarde was 67 U/l (referentiewaarde: P_ao2: 12,5 kPa; P_aco2: 5,4 kPa; bicarbonaat: 24,7 mmol/l; basenoverschot: 0 mmol/l.

De thoraxfoto was normaal. Het elektrocardiogram (ECG) liet een sinusritme zien van 91/min met een intermediaire hartas, zonder afwijkingen. Vanwege de eerder geconstateerde ritmestoornissen werd een echocardiogram gemaakt, waarbij geen afwijkingen, met name geen tekenen van rechterventrikelbelasting, werden waargenomen.

Omdat er geen goede verklaring bestond voor de thoracale pijnklachten van patiënte werd diagnostiek verricht naar longembolie. De d-dimeerconcentratie was 12.200 mg/l (referentiewaarde:

Ondanks deze ernstige afwijkingen werd vanwege het klinische beeld (hemodynamisch stabiel en normale oxygenatie) en de afwezigheid van rechterventrikeldisfunctie van trombolyse afgezien. Patiënte werd behandeld met nadroparine en acenocoumarol. Na 10 dagen kon zij in redelijke conditie worden ontslagen. Vanwege de ziekte van Kahler wordt zij regelmatig poliklinisch gecontroleerd.

Patiënt B, een 44-jarige vrouw, werd verwezen vanwege het vermoeden van diepe veneuze trombose (DVT) van het rechterbeen. Vijf weken tevoren trad krampende pijn in het been op, die na enkele dagen spontaan verdween. Drie dagen vóór presentatie was patiënte tijdens haar vakantie bij het beklimmen van een heuvel onwel geworden. Zij had zich duizelig en kortademig gevoeld met pijnklachten bij de ademhaling, waardoor zij minder goed kon doorzuchten. Daarnaast had zij een hogere hartslag bemerkt. Deze klachten hadden enige uren aangehouden. Een dag later ontstond opnieuw pijn van het rechter been, waarbij dit been niet goed gestrekt kon worden en dikker en warm was zonder roodheid. Daarop besloot zij haar vakantie af te breken en per auto naar Nederland terug te reizen. Patiënte had geen koorts of klachten van hoesten, sputumproductie of hemoptoë. Patiënte rookte een pakje sigaretten per dag en als medicatie gebruikte zij sinds haar 16e jaar een 2e generatie oraal anticonceptivum (ethinylestradiol-levonorgestrel). In de familie kwam geen verhoogde tromboseneiging voor en de voorgeschiedenis was blanco.

Bij lichamelijk onderzoek werd een niet-dyspnoïsche vrouw gezien met een ademhalingsfrequentie van 16/min. De bloeddruk was 130/80 mmHg, de polsfrequentie 120 slagen/min, de temperatuur 37,7°C en de saturatie 98 zonder extra zuurstoftoediening. De CVD was niet verhoogd. Het onderzoek van hart en longen toonde geen afwijkingen. Het rechter onderbeen was sterk gezwollen, zonder roodheid of warmte. De waarschijnlijkheidsdiagnose luidde ‘DVT met mogelijk longembolie’.

Arteriële bloedgasanalyse gaf: pH: 7,43; P_ao2: 11,1 kPa; P_aco2: 4,2 kPa; bicarbonaat: 20,8 mmol/l; basenoverschot: –2,5 mmol/l. De d-dimeerconcentratie was 6240 mg/l. Bij echografie van het rechter been werd een DVT van de V. poplitea gezien. Spiraal-CT-scan liet rechts uitgebreide centrale vullingdefecten in de A. pulmonalis zien, doorlopend naar de periferie, en links met name perifere vullingdefecten (figuur 1). Er werd geen ECG of echocardiogram verricht ter evaluatie van de rechterventrikelfunctie.

Gezien de recente collaps van patiënte in combinatie met de ernstige afwijkingen op de CT-scan werd trombolyse overwogen. Omdat de bloeddruk als volstrekt normaal werd beoordeeld en patiënte niet kortademig leek, werd hiervan afgezien en werd gestart met nadroparine en acenocoumarol. Daarnaast werd het been behandeld met compressieve zwachtels. Bij poliklinische controle een maand later had patiënte geen klachten meer en was zij gestopt met roken.

Patiënt C, een 67-jarige man, meldde zich met klachten van kortademigheid bij inspanning en bij plat liggen. Vijf dagen eerder onderging hij een oogheelkundige ingreep vanwege ablatio retinae. Drie dagen vóór deze ingreep was hem vanwege de ablatio bedrust voorgeschreven, waarna vrij plotseling tijdens mobilisatie benauwdheid was ontstaan. Na de oogoperatie, die gewoon doorgang had gevonden, werd patiënt behandeld met furosemide 80 mg per dag vanwege het vermoeden van decompensatio cordis. Patiënt had geen angineuze klachten, pijn bij de ademhaling, hemoptoë, sputumproductie, oedeem of pijn aan de benen, koorts of collapsneiging. De voorgeschiedenis was blanco en in de familie kwam geen verhoogde tromboseneiging voor. Als medicatie gebruikte hij sinds de oogoperatie oogzalf met 0,3 tobramycine en 0,1 dexamethason. Patiënt had ongeveer 50 jaar in wisselende mate gerookt.

Bij lichamelijk onderzoek was hij duidelijk dyspnoïsch met een ademhalingsfrequentie van 24/min. Bij toediening van zuurstof 2 l/min bedroeg de aan de vinger gemeten saturatie 97. De bloeddruk was 110/65 mmHg en de polsfrequentie 96/min. De CVD was beiderzijds verhoogd; de aanwezigheid van pulsus paradox werd niet onderzocht. Er werden geen afwijkingen aan hart, longen en extremiteiten vastgesteld. Wegens het vermoeden van longembolie werd een d-dimeerconcentratie bepaald, die sterk verhoogd bleek (12.720 mg/l). Verder was de pH: 7,42; P_ao2: 8,9 kPa; P_aco2: 3,9 kPa; bicarbonaat: 19,7 mmol/l; basenoverschot –3,0 mmol/l. Na toediening van extra zuurstof steeg de P_ao2 tot 10,9 kPa. De thoraxfoto was normaal. Het ECG toonde geen tekenen van rechterventrikelbelasting of andere afwijkingen. Spiraal-CT-scan toonde uitgebreide centrale embolieën in de Aa. pulmonales beiderzijds (figuur 2) en een dense afwijking in de rechter bovenkwab. Er werd geen echocardiografie verricht.

Aangezien de patiënt bij opname als hemodynamisch stabiel werd beoordeeld én recent een oogheelkundige ingreep had ondergaan, werd behandeling met trombolyse enerzijds als niet noodzakelijk en anderzijds als relatief gecontraïndiceerd beschouwd. De licht verlaagde bloeddruk werd mede verklaard door ondervulling bij diureticumgebruik. De behandeling bestond uit toediening van nadroparine en acenocoumarol.

In de volgende uren bleef de bloeddruk bij frequente controles stabiel. Ongeveer 8 uur na opname trad per acuut een achteruitgang van de klinische toestand op met uiteindelijk adem- en circulatiestilstand, waarop reanimatie werd gestart. Ondanks enig herstel van de circulatie was stabilisatie onmogelijk en werd besloten tot spoedthoracotomie. Hierbij werden stolsels uit de linker en rechter longslagader en het rechter atrium verwijderd. Tevens werd een adenocarcinoom van de bovenkwab van de rechter long vastgesteld door vriescoupeonderzoek en er bleek een chronische pericarditis te bestaan. Ondanks deze ingreep verbeterde de klinische toestand niet en patiënt overleed korte tijd later. Er werd geen toestemming voor obductie verkregen.

beschouwing

Met de spiraal-CT-scan wordt, in tegenstelling tot de ventilatie-perfusiescan, de lokalisatie van de embolie in de pulmonaalvaten afgebeeld. Hierdoor kan de clinicus geconfronteerd worden met een patiënt met een normale bloeddruk en lichte dyspnoe, terwijl grote centrale longembolieën worden geconstateerd. Het is de vraag of dergelijke patiënten een dusdanig hoog sterfterisico hebben dat behandeling met trombolyse geïndiceerd is. Wij beschreven drie patiënten met forse centrale longembolieën, bij wie over toediening van trombolyse werd getwijfeld, en op basis van de kliniek hiervan werd afgezien. Terwijl twee patiënten goed herstelden, overleed één patiënt, mogelijk aan de gevolgen van een tweede massale longembolie.

Een doorgaans geaccepteerde indicatie voor het toedienen van trombolyse is longembolie gecompliceerd door cardiogene shock.3 Bij onze patiënten leidde de bevinding van massale longembolieën op de spiraal-CT-scan, ondanks de afwezigheid van shock, tot de overweging om trombolyse toe te passen. Patiënt B was bovendien enkele dagen voor presentatie onwel geworden en bij patiënt C bestond tachycardie en een wellicht voor deze patiënt toch te lage systolische bloeddruk. In deze beschouwing gaan wij in op de mogelijke indicaties voor trombolytische therapie bij patiënten met forse longembolieën zonder tekenen van cardiogene shock.

Spiraal-CT-scan

De spiraal-CT-scan wordt in toenemende mate gebruikt bij de diagnostiek naar longembolie. Er is veel onderzoek verricht naar de betrouwbaarheid van het uitsluiten dan wel aantonen van een longembolie middels spiraal-CT-scan.4 5 Veel minder goed bekend is de samenhang tussen de mate van afwijkingen op de spiraal-CT-scan enerzijds en de klinische symptomen of prognose van de patiënt anderzijds. Naarmate het perfusiedefect groter is, kan hypoxie toenemen en treedt door obstructie dilatatie van de rechter kamer op leidend tot een lagere vullingsgraad van de linker boezem en linker kamer. Hierdoor kan uiteindelijk hypotensie en shock ontstaan. Zelfs bij een initieel intacte bloeddruk kan door rechterventrikelfalen binnen 48 uur een acute verslechtering optreden met hypotensie en circulatiestilstand. In een retrospectieve studie werd geen relatie gevonden tussen de grootte van de trombi in de pulmonaalvaten en morbiditeit of sterfte.6 Dilatatie van het rechter ventrikel bleek wel samen te hangen met een slechtere prognose.6 De constatering van centrale vullingdefecten op de spiraal-CT-scan bij patiënten zonder cardiogene shock lijkt momenteel geen reden voor trombolyse, omdat de prognostische waarde hiervan onvoldoende is onderzocht. Wel kan de spiraal-CT-scan mogelijk behalve als diagnosticum naar de aanwezigheid van longembolie ook gebruikt worden ter evaluatie van de rechterventrikelgrootte.

Echocardiografie en biomarkers bij acute longembolie

Bij een subgroep van patiënten met longembolie bestaat een verhoogde kans op overlijden, ondanks de afwezigheid van shock of systolische hypotensie (2 Deze groep wordt gekarakteriseerd door rechterventrikeldisfunctie bij echocardiografie en submassale longembolie en heeft een sterfte van 4-5 in vergelijking met een sterfte van 1 onder patiënten zonder rechterventrikeldisfunctie.7 8 In de meeste studies wordt rechterventrikeldisfunctie gedefinieerd als rechterventrikelhypokinesie bij evaluatie van de rechterventrikelwandbewegingen, maar er ontbreekt echter eenduidigheid over de definitie van rechterventrikeldisfunctie met als gevolg een heterogene studiepopulatie. Uit een recente meta-analyse bleek verder dat de prognostische waarde van rechterventrikeldisfunctie bij patiënten met longembolie onzeker is door de matige methodologische kwaliteit van de meeste studies, waarbij met name onduidelijkheid bestond over de hemodynamische toestand van de onderzochte patiënten en de inclusiecriteria.9 Het echocardiografisch aantonen van een rechterventrikelbelasting bij patiënt B en C zou mogelijk een betere inschatting van het risico op complicaties kunnen geven. Of deze kennis het therapeutische beleid zou hebben veranderd, is echter de vraag.

Twee biomarkers lijken behulpzaam bij het inschatten van de rechterventrikelfunctie en de kortetermijncomplicaties: troponine en hersennatriuretisch peptide (BNP). Verhoogde troponinespiegels worden veroorzaakt door ischemie of micro-infarcten van het myocard en voorspellen een ongunstig beloop bij patiënten met een myocardinfarct. De verhoging van de troponinewaarde bij patiënten met longembolie is doorgaans lager dan die bij patiënten met een myocardinfarct, maar de mate van troponinestijging is gecorreleerd aan de ernst van de rechterventrikeldisfunctie.10 BNP is een peptide dat in de atria en de ventrikels wordt gemaakt. Verhoogde plasmaspiegels worden gevonden bij verhoogde vullingsdrukken van het hart, zoals rechterventrikeloverbelasting bij longembolie.11 Zowel verhoogde troponine- als verhoogde BNP-spiegels lijken samen te hangen met een verhoogde sterfte bij longembolie.10-12 Echter, deze studies naar de effectiviteit van de biomarkers bij longembolie zijn voornamelijk retrospectief van opzet of uitgevoerd bij kleine aantallen patiënten.11 12 Verder is de specificiteit wat betreft de sterfte laag, bij een hoge sensitiviteit.

Trombolyse bij submassale longembolie

Wanneer longembolie gepaard gaat met levensbedreigende hemodynamische instabiliteit bestaat een algemeen geaccepteerde indicatie voor het intraveneus toedienen van trombolytica. Met deze medicatie worden stolsels snel opgelost en verbetert de rechterventrikelfunctie.13 Toch leidt behandeling van deze patiënten met trombolyse, zoals streptokinase, urokinase of alteplase, niet tot een duidelijke daling van de sterfte in vergelijking met heparine. Een recente meta-analyse van 9 gerandomiseerde studies vond geen verschil in sterfte, terwijl 2,1 van de patiënten na trombolyse een fatale hersenbloeding kreeg versus geen in de heparinegroep.14 Gezien de verhoogde sterfte van patiënten met submassale longembolie, is het de vraag of reductie van sterfte door trombolyse opweegt tegen het risico van fatale bloedingen.2 15 16 In de enige grote gerandomiseerde studie over dit onderwerp werden alteplase en heparine met heparine alleen vergeleken bij 256 patiënten met submassale longembolie, gedefinieerd als rechterventrikeldisfunctie zonder hemodynamische instabiliteit.17 Er werd geen verschil in sterfte tussen de twee groepen gevonden. Alteplase leidde wel tot een absolute reductie van 14 in de (subjectieve) primaire uitkomstmaat, die bestond uit verhoging van de frequentie van catecholaminetoediening, secundaire openlabeltrombolyse, intubatie, reanimatie of embolectomie.

Aangezien trombolysebehandeling geen reductie geeft in sterfte, maar wel gepaard gaat met ernstige bloedingscomplicaties, is er ons inziens momenteel geen plaats voor trombolyse bij submassale longembolie, ongeacht de aanwezigheid van rechterventrikeldisfunctie.

Over het reduceren van de kans op chronische pulmonale hypertensie bij submassale longembolie door trombolyse bestaan onvoldoende literatuurgegevens. Een recente studie liet zien dat 3,8 van de patiënten met longembolie binnen 2 jaar pulmonale hypertensie kreeg, waarbij de grootte van het perfusiedefect een risicofactor voor het ontstaan van pulmonale hypertensie was.18 Het valt te adviseren om patiënten die een submassale longembolie hebben doorgemaakt gedurende 2 jaar te controleren.

Conclusie

Een algemeen geaccepteerde indicatie voor toediening van trombolyse is massale longembolie met levensbedreigende shock. Ook bij patiënten zonder shock kunnen door het toenemend gebruik van de spiraal-CT-scan grote centrale longembolieën worden gevonden. Middels echocardiografie, spiraal-CT-scan en bepaling van de troponine- of BNP-waarde kan mogelijk in de toekomst een risico-inschatting plaatsvinden. Deze methoden zijn vooral geschikt om kortetermijncomplicaties ten gevolge van de longembolie te kunnen uitsluiten. Echter, ook in geval van rechterventrikeldisfunctie, is er voor patiënten zonder cardiogene shock geen overtuigend bewijs dat systemische trombolyse zinvol is.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: P.W.Kamphuisen wordt financieel ondersteund door een stipendium van de Niels Stensen Stichting voor onderzoek in Perugia, Italië.